Nature Genetics:科学家揭示男性不育中DNA甲基转移酶3A介导的DNA甲基化新机制

来源：100医疗网2022-04-29 14336058

近日，巴黎文理学院的研究团队在《Nature Genetics》发表了一篇文章。

甲基化是指DNA的化学修饰，发生在DNA序列的数百万个位置。直到现在，科学家们都认为这种表观遗传现象降低了一些基因的表达。DNA甲基化是哺乳动物发育中一个关键的表观遗传标记。启动子提供的稳定而长期的抑制模式在体细胞组织中变化很小。这种调控模式主要适用于反转录转座子控制和少数基因的组成型抑制。

DNA甲基化在精子发生中起着关键作用，DNA甲基转移酶3a (DNMT3A)的突变可导致小鼠雄性不育。近日，巴黎文理学院研究团队在《Nature Genetics》发表了一篇题为《标准化干细胞致力于标准化需要DNMT 3A依赖的DNA甲基化》的文章。

研究人员报道了精子发生过程中男性生殖细胞的甲基化模式和功能分裂。研究发现，尽管DNA甲基转移酶3C(DNMT3C)对于防止反转录转座子干扰减数分裂至关重要，但DNMT3A介导的DNA甲基化广泛存在于雄性生殖细胞的基因组中，并调节精原细胞的可塑性。本研究通过单细胞RNA测序和染色质状态分析重构了发育轨迹，发现DNMT3A突变的SSCs只是自我更新，而不是与假增强子激活相关的分化，从而强制执行了不可逆的干细胞基因程序。

通过DNA甲基化分析和单细胞RNA测序等生物信息学分析，研究人员发现DNMT3A可以广泛甲基化雄性小鼠生殖细胞的基因组，而不影响精子发生过程中反转录转座子的沉默。研究人员通过对生殖细胞时间轨迹和芯片seq测序的分析发现，DNA甲基化可以通过限制增强子的活性来调节SSC的可塑性。

发现DNMT3A突变体只能完成第一次精子发生，生殖细胞数量减少，提示依赖SSC的精子发生受损。研究表明DNMT3A介导的DNA甲基化是SSC实现精子发生所必需的。

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