基因开发:科学家发现恶性血液肿瘤的新治疗靶点

来源：100医疗网原创2022-04-29 14336056

巴塞罗那科学技术研究所等机构的科学家通过研究发现了一种特殊的基因，这种基因通常可以抑制肿瘤的形成，但当急性早幼粒细胞白血病(APL)到来时，这种基因会被重新编程。

基因组在转录过程中起着重要的作用。然而，目前尚不清楚转录因子如何重新调整基因的结构，以启动和维持导致癌变的过程。最近，发表在国际杂志《基因发展》上的一篇文章题为《急性早幼粒细胞白血病进展的体内时间分辨》返回了KLF4在抑制早期白血病中的作用。在mic transformation的研究报告中，巴塞罗那科学技术研究所等机构的科学家通过研究发现了一种特殊的基因，这种基因通常可以抑制肿瘤的形成，但当急性早幼粒细胞(APL)到来时，这种基因会被重新编程。APL是一种恶性侵袭性血癌，占所有类型白血病的5%-15%。这项研究结果可能为开发新药提供新思路，在癌症形成的最早期增强这一基因的表达，同时在疾病得到有效控制之前对其进行有效拦截。

科学家已经为恶性血液肿瘤找到了新的治疗靶点。

图片来源：Saverio Minucci/米兰肿瘤研究所

APL的发生是由染色体易位引起的。这种情况下，一条染色体会断裂，染色体结构的一部分会重新连接到另一条染色体上。在APL中，早幼粒细胞白血病基因(PML)和视黄酸受体基因(RAR)可能融合。此前，健康人会开始表达一种叫做PML/RAR的新蛋白质，从而阻断其分化。最终，骨髓中会充满称为早幼粒细胞的异常白细胞，这将导致其他类型血细胞的短缺，阻碍正常的血液生产。

APL的治疗包括全反式维甲酸(ATRA)等药物，这将使90%的患者疾病得到缓解。然而，目前研究人员仍然需要开发新的疗法来治疗那些对疗法没有反应的患者，以及那些在治疗几年后疾病复发仍需要治疗的患者。尽管染色体易位在引发疾病的发生中非常重要，但研究人员对PML/RAR如何改变细胞的基因组结构知之甚少。在这篇文章中，研究人员使用了一种密切模拟人类APL进展的小鼠模型，来分析疾病发生和进展过程中细胞的变化。

研究人员发现，PML/RAR可以开启一系列变化，这将导致染色体结构支持的变化和转录的抑制。同时，PML/RAR还会导致染色体区室的变化，并帮助开启或关闭基因组的特定区域。在早期受这些变化影响最大的基因之一是KLF4，它可以编码一种特殊的蛋白质来结合DNA，以控制遗传信息的转录速率(即转录因子)。KLF4的活性在APL的发展过程中会失活。研究人员发现，当细胞被操纵过度表达KLF4时，它将抑制癌细胞的自我更新特性，并逆转PML-RAR活性的影响。

图片来源：http://genes dev . cshlp . org/content/early/2022/04/20/gad . 349115.121

研究人员Gl ria Mas Martin表示，KLF4的过度表达可能在APL中发挥肿瘤抑制因子的作用，这项研究的结果可能有助于科学家开发一种新的疗法，与现有的疗法一起针对这种侵袭性疾病。在后来的研究中，研究人员观察到ATRA和KLF4过度表达的结合可能抑制PML-RARa介导的癌变，这可能有助于为无反应或复发性疾病的患者开发一种新的潜在疗法。目前，这种方法还可以用于研究其他类型癌症中基因组结构的变化，研究癌症开始的步骤非常有趣。研究人员开发的新方法可能有助于了解其他癌基因作为转录抑制剂的初始效应，有望帮助开发具有特殊靶向机制的新疗法。

综上所述，本研究结果深入分析了致癌转录因子诱导标准基因组和拓扑结构重编程的一种综合机制，也阐明了这种拓扑框架如何用于识别癌症恶性转化的新驱动力。(100yiyao.com)

出处：GL RIA MAS 1，7，法比奥桑托罗2，3，恩里克布兰科1等，《创世纪发展》(2022)。10.1101美元/加仑：元。53660.86668666667

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