细胞专题！华大等机构实现了首批生命全景地图 时空组学联盟一期开启了生命研究的新领域

来源：深圳华大生命科学研究院2022-05-05 08336059

与过去的组学技术相比，时空组学技术所需的数据量增加了一个数量级，这是一个前所未有的挑战。

5月4日晚，深圳华大生命科学研究院(以下简称华大研究院)联合多家机构，在Cell Press官网以名为《STOC》的专题形式，发布了全球首个生命时空图谱。这是首次从时间和空间维度超高精度分析生命发育过程中基因和细胞的变化，为认知器官结构、生命发育、人类疾病和物种进化提供了新的方向。

细胞出版社官网专题页面截图

利用华大自主研发的可称为超广角百亿像素生命相机的时空组学技术Stereo-seq，研究人员首次绘制了小鼠、斑马鱼、果蝇和拟南芥四种模型的胚胎发育或器官的时空图谱。其中，基于高精度宽视场Stereo-seq技术的小鼠胚胎发育时空图谱相关结果在线发表在《细胞》期刊(Cell)上，斑马鱼、果蝇、拟南芥相关结果在线发表在《细胞》子期刊(Developmental Cell)上。

小鼠时空图发表于《发育细胞》。

斑马鱼、黑腹果蝇和拟南芥的时空图谱发表于《细胞》。

Stereo-seq技术可以同时捕捉组织中每个细胞的基因信息和空间位置。使用的芯片是研究人员基于华大自主研发的DNBSEQ测序技术开发的具有空间位置信息和阵列排列的DNA纳米球空间捕获芯片。该芯片可实现超高精度、超大视场的生命分子成像，分辨率可达500 nm(单个细胞可被400个像素捕获)，从而实现亚细胞定位。同时，该技术还可以实现最大13cm x 13cm的超大视野，实现器官和生命的全景分子细胞图的绘制。

通过Stereo-seq技术，人类首次实现了空间分辨率为500 nm的生命全景时空地图的绘制。在过去，完成时空图需要几千甚至上万次实验。现在在华大自主研发的时空芯片上，只需要一次就可以实现。这是生命科学工具的里程碑式突破。103010论文第一作者、深华大生命科学研究院时空组学首席科学家陈傲说。

用于立体声序列技术的时空芯片

为了推动时空组学在生命科学各个领域的广泛应用，华大研究院等机构发起成立了时空组学联盟，这是一个由哈佛大学、剑桥大学、牛津大学等16个国家的80多位科学家组成的国际科学联盟。本项目成果是由华大研究院和时空联合体牵头的时空联合体产出的第一批重磅成果，包括1篇《发育细胞》(细胞)文章、3篇《细胞》(发育细胞)文章和4篇预印文章。

人体有37万亿个细胞，是银河系恒星数量的100倍。然而，在过去，我们对这些细胞如何形成复杂的生命知之甚少。

在17世纪，我们第一次通过显微镜看到了生命的微观细胞。20世纪，DNA测序技术使我们第一次分析了生命大分子DNA。如今，Stereo-seq技术不仅可以准确了解每个细胞中的分子表达，还可以定位细胞的空间位置。如果把拥有37万亿个细胞的人体比作我们所居住的地球，以前的技术可能会让我们知道地球上有哪些生物，而Stereo-seq技术可以让我们看到每个生物位于哪个国家、地区和城市，它们在做什么，它们如何与其他物种交流，甚至它们的过去和未来。

高压

时空组学技术的出现，实现了生命的细胞图谱在时间和空间维度上的全面绘制，使我们能够在细胞乃至亚细胞的分辨率上观察正常和疾病状态下分子和细胞的分布以及细胞间的相互作用，从而实现从高精度结构的角度理解功能，这将极大地促进我们对生命和人类疾病复杂性的全面认知。该系列论文的合著者之一、深圳华大生命科学研究院单细胞组学首席科学家刘说。

研究人员利用这种超广角100亿像素的生命相机，在小鼠胚胎器官形成后的9.5至16.5天，每天拍摄多张照片，得到8个时期的53张照片，形成了胚胎发育的时空图，就像一幅生命的全景图，记录了小鼠胚胎中器官发育和形成的细胞进化过程。构建了全球首个系统清晰的小鼠器官空间基因表达图谱。这也是首次在单细胞分辨率水平上分析空间基因表达谱，为哺乳动物发育研究提供了重要的数据参考，促进我们更好地了解胚胎的生长和器官发生，也为出生缺陷的相关研究提供了指导。

小鼠胚胎从9.5天到16.5天的时空图谱

罗比诺综合征是一种典型的出生缺陷，临床表现为面部和肢体发育异常(如唇腭裂)。临床上已经发现了相关基因，但是这个基因是如何引起这些异常的还不知道。在小鼠胚胎发育过程中，研究人员对相关基因进行了定位，发现该基因在小鼠的唇、腭和脚趾中存在特异的高表达，这表明该基因在小鼠的唇、腭和脚趾的发育中非常重要，这很好地解释了为什么临床上观察到的许多罗比诺综合征患者会出现唇腭裂和四肢短小。

由于Stereo-seq技术的超级视觉，研究人员可以对发育中的小鼠胚胎进行非常高分辨率和测序深度的组织分析和研究。时空联盟成员、《细胞》论文合著者、英国剑桥大学临床医学院院长帕特里克麦克斯韦教授表示，有了这项研究的免费公开数据，我们才能真正了解哺乳动物是如何发育的，组织是如何形成的。这也将使我们深入了解发育过程、正常组织功能和疾病。

与过去的组学技术相比，时空组学技术所需的数据量增加了一个数量级，这是一个前所未有的挑战。为此，我们开发了一系列新的算法和相关的可视化数据库来适应其数据分析，希望能够帮助解决这一领域未来在计算存储和计算能力方面可能面临的一系列挑战。丛书合著者之一、深圳华大生命科学研究院生物信息学首席科学家李宇翔提到。

除了小鼠，研究人员还研究了斑马鱼、黑腹果蝇等模式生物的发育过程，构建了斑马鱼和黑腹果蝇的胚胎发育时空图谱，为研究胚胎发育过程中的模式形成及相关分子机制提供了重要的数据参考，也为研究进化过程中的胚胎进化提供了可能。

为了克服研究人员长期以来无法有效分析植物叶片中高度相似细胞类型的分子特征的问题，研究人员还基于Stereo-seq技术成功开发了适用于植物的单细胞空间分组技术，并将该技术应用于植物叶片细胞的空间分组研究。该技术将应用于植物基础科学研究和作物育种研究，如挖掘水稻、小麦、玉米等作物抗旱、耐高温、耐盐的种子发育和机理分析中的显性关键基因，从而为培育高产、优质、抗逆的作物品系做出贡献。

此外，专题网页还展示了《猴脑时空图谱》、《蝾螈脑再生时空图谱》、《肿瘤发生时空图谱》等四份BioRxiv预印本，为脑科学研究和肿瘤研究提供了有力的工具。

生命科学的进步依赖于技术的发展。未来，我们将进一步开发适用于临床样本的时空技术和时空组学技术。我们相信这项技术将在促进生命科学和医学研究方面发挥重要作用。该系列的另一位合著者、深华大生命科学研究院院长许逊表示，生命时空图谱的绘制离不开大科学项目组织的全球科学家的合作。通过时空组学联盟，未来我们将与各领域的科学家共同努力，推动器官图谱、疾病病理、个体发育、生命进化的全方位发展。

该系列由深圳华大生命科学研究院、中国科学院广州生物医药与健康研究院、中国南方科技大学、华中农业大学等6个国家的32个研究团队共同完成。本研究已通过伦理审查，并严格遵守相应的法规和伦理标准。

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