CD:免疫治疗耐药迎来新解决方案 1/2期研究成果喜人

来源：奇点蛋糕2022-05-05 10336048

GEN1046双特异性抗体为提高CPI的临床疗效提供了全新的解决方案。可阻断PD-1/PD-L1通路，条件性激活4-1BB，增强T细胞功能，达到增效作用。

点抑制剂(CPI)是近年来肿瘤治疗领域的突破性进展，改变了许多肿瘤患者的预后[1，2]，但仍有相当一部分患者对PD-1/PD-L1治疗产生抵抗[3]。

正所谓，如果能为CPI找到一个强有力的帮手，或许就能解决这部分耐药肿瘤。

不，好消息来了。西班牙纳瓦拉大学的伊格纳西奥梅莱罗领导的团队在著名期刊《癌症发现》上发表了双特异性抗体PD-L1 4-1B (Gen1046)的临床前实验和I/IIa期临床试验(NCT03917381)的初步结果[4]。

发现GEN1046对晚期难治性实体肿瘤患者(其中许多对CPI耐药)是安全的，有效率达65.6%(40/61)。这一结果提示GEN1046可用于治疗CPI耐药患者，填补了CPI耐药患者治疗的临床空白。

论文的第一页

4-1BB(CD137)是在活化的CD4、CD8 T细胞和NK细胞表面上表达的受体。激活后能激活CD8 T细胞，增加T细胞总数，增强其功能[5]。

虽然4-1BB强激动剂单克隆抗体(Urelumab)具有一定的临床应用潜力，但由于其显著的肝毒性，临床应用受到限制[6]。然而，另一种4-1BB弱激发单克隆抗体(Utomilumab)，尽管其肝毒性较低，但作为单一疗法具有较弱的抗肿瘤活性[7]。

GEN1046是基于双抗体技术平台的PD-L1 4-1BB双特异性抗体，由单克隆全人PD-L1与人源化4-1BB抗体的Fab臂交换产生。

GEN1046结构图

研究人员首先在体外研究了GEN1046与靶标的结合能力，发现在0.01-1 g/mL范围内，其与PDL1和4-1BB的结合能力最强。

GEN1046双特异性抗体还有一个特点，就是GEN1046的4-1BB兴奋性只有在与PD-L1细胞结合后才能产生，但在没有4-1BB结合的情况下，也能阻断PD-1/PD-L1通路。这意味着GEN1046的PD-L1特异性Fab臂可以起到经典CPI的作用，同时减少由4-1BB受体的非选择性激活引起的副作用。

只有在与PD-L1细胞结合后，才能产生GEN1046的4-1BB兴奋性。

与PD-L1单克隆抗体、4-1BB单克隆抗体(或两种单克隆抗体的组合)、PD-L1xctrl抗体和ctrlx4-1BB抗体(或两种抗体的组合)相比，GEN1046在体外能显著促进CD8 T细胞增殖，增加促炎细胞因子(如IFN)的分泌。

然后，研究人员构建了人PD-L1(hPD-L1)和4-1BB双敲入转基因C57BL/6小鼠(hPD-L1/h4-1BB dKI小鼠)，将hPD-L1转染的MC38肿瘤细胞(MC38-hPD-L1)植入小鼠体内，建立体内肿瘤模型。然后，将小鼠用g60 mg/kg(每周两次)处理3周，以评价g60在体内的抗肿瘤活性。

治疗后，研究人员惊喜地发现，所有荷瘤小鼠都对治疗有反应，与对照组相比，干预组小鼠的无进展生存期(PFS)明显延长。在6只完全缓解的小鼠中，再次接种MC38-hPD-L1肿瘤细胞的小鼠不能产生肿瘤，这表明用GEN1046治疗的小鼠能产生免疫记忆。

GEN1046小鼠体内实验结果

为了进一步表征小鼠的抗反应，研究人员对接种了MC38-hPD-L1肿瘤细胞的hPD-L1/h4-1BB dKI小鼠的肿瘤和脾脏进行了鉴定，并检测了血液中T细胞和相关细胞因子的含量。

结果表明，与PD-L1单克隆抗体治疗小鼠和对照组小鼠相比，GEN1046可诱导小鼠肿瘤和脾脏CD3 T细胞浸润，其中大部分为CD8 T细胞，外周血中IFN、TNF、IL-2和CXCL10浓度升高。这些结果表明，GEN1046在体内具有很强的激活CD8 T细胞的能力。

研究人员还在食蟹猴身上进行了毒理学实验。GEN1046剂量达到30mg/kg(Q3W，两个周期治疗)后，食蟹猴耐受性良好，未观察到天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)升高。

先前的临床药效学和安全性研究显示了GEN1046的治疗潜力。因此，研究人员对晚期实体瘤患者进行了临床试验。

共61例晚期实体瘤患者(包括12例、9例、6例、6例等。)参与了该I/IIa期临床试验(NCT03917381 ),并接受了9个递增剂量水平(25-1200mg Q3W)的GEN1046治疗。主要目的是评价GEN1046的药代动力学和安全性。所有患者在加入该组之前都接受了各种抗癌治疗，23名患者(37.7%)以前接受过PD-(L)1抑制剂治疗。

药代动力学分析表明，GEN1046在输注后很快达到峰值浓度，当剂量低于200mg Q3W时，体内无明显蓄积。首次给药后，不同剂量水平的半衰期为2.3-10.3天。

与临床前研究的结果一致，GEN1046可显著增加患者外周血中CD8 T细胞和NK细胞的数量，并增加IFN和CXCL10等细胞因子的浓度。

GEN1046能显著增加患者外周血中CD8 T细胞的数量和相关细胞因子的浓度。

药物安全性分析显示GEN1046的耐受性良好。共有6名患者(9.8%)出现剂量限制性毒性(DLT:25mg，n=1；80mg，N=1；140mg，N=2；200mg，N=1；800mg，N=1)，包括中性粒细胞减少伴发热(4级，N=2)，免疫性肾炎(3级，N=1)，转氨酶升高(3级，N=3)。所有DLT经治疗后痊愈，无后遗症。

43名患者(70.5%)发生了治疗相关不良事件(AE)。最常见的不良事件是转氨酶升高、甲状腺功能减退和疲劳。

大多数AE为1-2级，17名患者(27.9%)至少出现一次3-4级AE。6名患者(9.8%)出现3级转氨酶升高，所有患者均无4-5级转氨酶升高和治疗相关胆红素升高。除1例甲减4级外，其余均为1-2级。

截至2021年2月12日，4名患者(6.6%)仍在接受GEN1046治疗。中位随访时间为9.4个月，疾病控制率为65.6%(40/61)。4名患者获得部分缓解，包括1名三阴性患者(100mg剂量)、1名卵巢癌患者(80mg剂量)和2名NSCLC患者(80和200mg剂量)。36名病人情况稳定。

GEN1046治疗61例疗效观察。

在患者中，GEN1046给药后还可以观察到外周血中CD8效应T细胞的数量和细胞因子如IFN和CXCL9-11的浓度。

GEN1046双特异性抗体为提高CPI的临床疗效提供了全新的解决方案。可阻断PD-1/PD-L1通路，条件性激活4-1BB，增强T细胞功能，达到增效作用。

本研究报告的GEN1046临床前和I/IIa期临床试验结果清楚地表明，GEN1046在体内和体外具有显著的激活CD8效应T细胞，进而杀伤肿瘤细胞的能力，并且在患者中具有良好的安全性和耐受性。特别是对于CPI耐受的患者，GEN1046对这类患者仍有治疗作用。

在这项研究的基础上，研究人员将扩大规模，进一步探索GEN1046疗法的安全性和有效性，并探索将GEN1046与其他治疗方法相结合的策略，这将拉开另一个免疫治疗时代的序幕。

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