自然共同体:科学家发现精神分裂症的潜在解决方案

来源：100医疗网原创2022-05-05 1:05

精神分裂症(SZ)是一种具有复杂遗传风险的精神疾病，由数百种风险变异体相互作用决定。这项研究表明，旨在减少BET蛋白和高度乙酰化组蛋白之间相互作用的治疗方法可能有助于预防或治疗SZ。

精神分裂症(SZ)是一种具有复杂遗传风险的精神疾病，由数百种风险变异体相互作用决定。表观遗传因素，如组蛋白翻译后修饰(PTMs)，已被证明在许多神经发育过程中起着关键作用，当受到干扰时，也可能导致疾病的发生。最近，来自清华大学、耶鲁大学医学院、西奈山伊坎医学院的研究团队在Nat Commun上联合发表了一篇题为《人类神经元中的铬谱揭示了组蛋白乙酰化和Bet家族蛋白在Schiz中的异常作用》的文章。Ophrenia的研究论文发现了高度乙酰化的组蛋白在精神分裂症中的重要作用，并提出了精神分裂症的潜在治疗方案。

在这项研究中，研究人员应用了一种无偏的蛋白质组学方法来评估SZ患者来源于人类诱导多能性(hiPSC)的前脑神经元中的组合组蛋白PTM。从结果中，他们观察到H2A的超乙酰化。z和H4，这些结果在人死后的大脑中得到证实。组蛋白高乙酰化的独特组合模式发生在SZ神经元/脑组织中，并且可能至少部分导致疾病的病因学。为了更好地确定H2A过乙酰化的可能影响。在SZ神经元中，他们研究了染色质效应蛋白，这些蛋白可能与这些结合状态相互作用，从而影响表型结果。染色质“阅读”蛋白BRD4与相关的BET家族蛋白一起识别结合的H2A的乙酰化。z同时，对BET家族的抑制至少可以部分逆转SZ中组蛋白乙酰化异常相关的特定疾病的缺陷。为了探索BET家族蛋白抑制对SZ的潜在影响，他们分析了来自SZ病例和对照组的hiPSC衍生的神经元和JQ1(BET抑制剂)处理的细胞的RNA-seq。通过对698个人工规划的神经基因组(细分为8类)进行竞争性基因组富集分析，发现JQ1处理后突触前和突触后基因组高度富集，而SZ株与突触前、脑相关和神经精神障碍基因组相关。研究人员进一步分析了加权基因共表达网络，并对SZ疾病和JQ1治疗之间的协同效应进行了建模，详细研究了SZ和JQ1治疗之间的相互作用。结果表明，通过抑制BET蛋白，SZ相关的表达变化得到改善。过度表达分析表明JQ1依赖性转录改变导致SZ相关基因异常表达的部分改善。

SZ和JQ1处理hiPSC衍生神经元的协同效应

总之，这项研究表明，旨在减少BET蛋白和高度乙酰化组蛋白之间相互作用的治疗方法可能有助于或治疗SZ。

参考文献：Farrelly，L.A .郑，s .Schrode，n .等.人类神经元染色质分布图揭示组蛋白乙酰化和BET家族蛋白在精神分裂症中的异常作用.国家共同体13，2195 (2022)。https://doi.org/10.1038/s41467-022-29922-0

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