科学子课题:利用人体肾脏器官确定化合物SCR7有望预防肾脏损伤和治疗慢性肾脏疾病 |
来源:100医疗网原创2022-05-06 17336044
在某种程度上,肾脏在损伤后具有自我修复的能力,但这种内部修复会转化为不完全修复,从而导致不可逆的损伤和慢性肾病(CKD)。
在某种程度上,肾脏在损伤后具有自我修复的能力,但这种内部修复会转化为不完全修复,从而导致不可逆的损伤和慢性肾病(CKD)。在一项新的研究中,来自马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员使用人类衍生的肾脏器官来识别对维持肾脏健康至关重要的基因。这些发现可能会引导人们寻找新的靶点来辅助或治疗CKD。相关研究成果发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上,论文标题为《肾脏器官损伤与修复建模揭示同源重建治理肾小管内在修复》。
虽然在动物研究中已经确定了多种参与肾脏修复的因素,但是很难将这些发现转化为临床实践,因为许多在动物中被认为安全有效的治疗方法后来在临床试验中被发现是有毒的或无效的。人类肾脏器官,像微型肾脏一样,可能有助于科学家避免这些挫折。
论文的共同第一作者、MGH肾脏学研究员纳文古普塔博士说:“我们是人类肾脏器官研究的先驱,并认为它们在开发治疗慢性肾脏疾病的方法方面非常有用。作为一名临床科学家,我们希望在人类细胞中构建一种新的CKD模型,以促进药物开发。
当Gupta和他的同事将人类肾脏器官暴露于顺铂时,这种治疗改变了正在进行内部修复的肾脏细胞中的159种基因表达和29种信号通路。他们发现的许多基因,包括两个名为FANCD2和Rad51的基因,在内部修复过程中被激活,但当肾脏损伤变得不可逆时,它们的表达会下降。这些基因编码的蛋白质在修复细胞DNA损伤中发挥作用。在小鼠肾损伤模型和人肾组织中的其他实验证实了在肾器官中发现的这些结果。
SCR7的化学结构式。
最后,通过药物筛选试验,这些作者确定了一种称为SCR7的化合物,它有助于维持FANCD2和RAD51的活性,以挽救正常组织修复,并防止顺铂诱导的肾脏器官损伤模型中CKD的进展。
SCR7是一种特异性的DNA连接酶IV抑制剂,可以阻断非同源末端连接(NHEJ)。在哺乳动物细胞和小鼠胚胎中,SCR7可以通过CRISPR/Cas9将HDR(同源定向修复)介导的基因编辑的效率提高高达19倍。
论文作者、MGH肾脏病首席研究员Ryuji Morizane说,我们发现这种激活DNA修复的机制有助于保持健康的肾脏状态。在未来,这种方法可能成为CKD患者的一种新的治疗选择。(100yiyao.com)
参考资料:
1.纳文古普塔等人。科学转化医学,2022,doi :10.1126/scitranslmed . abj 4772
2.对人类肾脏器官的研究揭示了防止不可逆肾脏损伤的目标
https://www . mass general . org/news/press-release/Target-to-prevent-reversible-kidney-damage
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