自然子课题:邓团队合作揭示超级抗生素达罗巴菌素的生物合成机制

来源：上海交通大学2022-05-09 10336044

因此，革兰氏阴性菌感染患者需要根据药物敏感性选择抗生素进行积极治疗。

革兰氏染色一般将细菌分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。这两类致病菌对抗生素的敏感性不同。

革兰阴性菌一般对抗生素治疗敏感，大多需要去医院做药敏试验。

一般革兰氏阴性菌属于细菌的一种，会出现在胃肠道，引起泌尿系统疾病。这时候可以根据检查结果对症治疗。因此，革兰氏阴性菌感染患者需要根据药物敏感性选择抗生素进行积极治疗。

近日，《Nature Communications》上海交通大学生命科学与技术学院微生物代谢国家重点实验室邓、副教授和复旦大学张琦教授团队联合发表了题为《daro肽生物合成中的自由基Sam依赖性醚交联》的研究论文，首次揭示了超级darobactin的双环形成机制。

革兰氏阴性菌由于其特殊的荚膜结构，对大多数抗生素具有耐药性。开发和研究新的革兰氏阴性菌抗生素对未来人类的生命和健康具有重要意义。Darobactin是2019年从嗜线虫发光杆菌的代谢产物中发现的一种新的核糖体肽(RiPP)。对多种革兰氏阴性菌具有优异的抗菌活性，是20世纪60年代以来发现的首个具有新骨架的革兰氏阴性菌抗生素。Darobactin含有一种罕见的醚碳碳双环交联结构，可与细菌外膜BamA蛋白高亲和力结合，抑制外膜蛋白的组装。Darobactin的生物合成基因簇包含五个基因：darA编码前体肽，DarE编码SAM自由基酶darE，darBCD编码ABC转运蛋白。通过一系列体内和体外反应，本研究首次揭示了SAM自由基酶DarE单独可以催化前体肽DarA核心区的氨基酸W1和W3之间形成C-O-C键，以及K5和W3之间形成C-C键，从而在分子中形成特征性的双环结构。

通过进一步的详细研究，作者证实了DarE通过一种全新的SAM自由基酶机制，在两个色氨酸之间插入了水分子的氧原子，形成了其关键的醚键交联。同时，作者也证实了双环的形成是分步的，醚键交联后再交联C-C键。进一步的基因组挖掘和异源表达研究证实，自然界中存在多种达罗肽的结构类似物，部分天然产物只有单醚键环结构。

该研究揭示了SAM自由基酶DarE的新功能和催化机制，为核糖体肽阴性菌抗生素的深度挖掘和合成生物学研究奠定了坚实的基础。

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