浙江大学陆团队揭示无精子症患者MOV10L1基因变异和piRNA加工缺陷

世界上约有15%的夫妇不能生育，其中男性因素约占一半。

世界上约有15%的夫妇不能生育，其中男性因素约占一半。无精子症是男性不育的重要原因，其中非梗阻性无精子症表现为睾丸生精障碍，治疗非常有限。有些非梗阻性无精子症是由遗传因素引起的，包括染色体数目或结构异常、基因变异等。

PIR na(Piwi-interaction RNA)是一种长度约为24-32 nt的小RNA，在生殖细胞中特异表达，在转座子的调节中起重要作用。piRNA的成熟需要加工其前体的5和3末端。在各种模式动物中，有缺陷的piRNA加工通常导致生殖细胞发育障碍。PNLDC1是一种参与PIRNA 3-末端加工的核酸外切酶。2021年8月，发表在NEJM上的一篇文章报道了非梗阻性无精子症患者的PNLDC1基因突变和piRNA加工缺陷。MOV10L1是一种参与PIRNA 5-末端加工的RNA解旋酶，位于PNLDC1的上游。

近日，浙江大学转化医学研究所/医学院附属妇产科医院卢课题组在《新英格兰医学期刊》 (NEJM)上发表题为《piRNA加工缺陷与无精子症》的通讯文章，报道了非梗阻性无精子症患者MOV10L1基因变异和Pi RNA加工缺陷。

本研究在浙江大学医学院附属妇产科医院招募了一名非梗阻性无精子症患者。睾丸穿刺样本的病理学显示精子发生受阻，减数分裂不能完成。进一步提取患者、其可育兄弟及其父母的基因组DNA，全外显子测序分析显示，患者携带来自其父母的两个MOV10L1基因变异体：p.Ser816Ile和p.Pro1032Argfs*53。

通过小RNA测序，发现患者睾丸穿刺标本中piRNA数量明显减少。因为这两个基因变异体位于MOV10L1的RNA解旋酶结构域，所以两者都可能破坏MOV10L1的RNA解旋酶活性。这一发现与小鼠MOV10L1酶活性突变导致piRNA加工缺陷和减数分裂阻滞的现象高度一致。

根据ACMG遗传变异和的分类标准，这两种遗传变异分别是可能的和致病的。此外，使用了中南大学谭团队的414例非梗阻性无精子症或严重无精子症患者的样本，发现其中一名患者携带一个纯合的MOV10L1基因突变：p.Gly848Arg，该基因突变也位于RNA解旋酶结构域，也可能破坏MOV10L1的RNA解旋酶活性。根据ACMG遗传变异的分类标准和指南，该基因变异的含义不明确，其致病性值得进一步研究。

本研究揭示了非梗阻性无精子症患者MOV10L1基因的突变，与以往的研究相呼应，提示piRNA加工缺陷可能是男性非梗阻性无精子症的重要原因。

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