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GUT:香港中文大学于君团队解开吸烟导致大肠癌之谜

来源:奇点蛋糕2022-05-09 14336017

结肠直肠癌(CRC)是世界上最常见的癌症之一。大量证据表明,饮食、吸烟、肥胖、运动等生活习惯与结直肠癌的发病密切相关。

是世界上最常见的癌症之一。大量证据表明,饮食、吸烟、肥胖、运动等生活习惯与结直肠癌的发病密切相关。

吸烟不仅会增加患病风险,还会促进结肠、肾脏、胰腺等器官的癌变。研究表明,吸烟可显著增加人类大肠癌的发病率和死亡率,在动物模型中,吸烟也可增加大肠癌的风险。

所以一个很直接的问题,吸烟是如何促进CRC的发生发展的?这个还是未知数。

最近,香港中文大学于君领导的研究小组在Gut发表了重要的研究成果[1]。

他们发现,吸烟导致肠道菌群及其代谢产物的组成发生变化,导致肠道屏障功能障碍,激活致瘤和促炎信号通路,从而促进结直肠肿瘤的发生。

他们的研究表明,控制肠道细菌可能是吸烟者患结直肠癌的一种潜在策略。

报纸首页截图

吸烟与结直肠癌的发病率和死亡率密切相关,因此有必要探讨其机制。

一方面,研究表明,吸烟会增加人体肠道内细菌的多样性[2,3],改变肠道菌群和粘蛋白结构[4];另一方面,已有研究证实肠道菌群的变化与大肠癌的发生有关[5],来自CRC患者的肠道菌群可促进受体小鼠的发生。

但肠道菌群的变化是否代表吸烟与大肠癌的关系尚不清楚。

为了澄清这种关系,于君教授的团队每天让用偶氮甲烷(AOM)治疗的C57BL/6小鼠暴露在清洁的空气或香烟烟雾中2小时。28周后,通过鸟枪法宏基因组测序和液相色谱-质谱分析小鼠粪便中微生物和代谢产物的变化。

实验建模流程图

我们知道腹腔注射AOM可以诱导小鼠发生CRC,那么暴露于两种不同空气环境的小鼠发生CRC的情况会有所不同吗?

结果显示,与对照组相比,暴露于香烟烟雾的小鼠结肠直肠肿瘤的数量和大小显著增加。此外,组织化学和蛋白质印迹均显示Ki67细胞在肠上皮中的比例显著增加,这意味着香烟烟雾暴露促进了小鼠结肠上皮细胞的增殖。

香烟烟雾促进小鼠结肠癌的发生

然后,研究人员使用鸟枪法宏基因组测序来分析两组小鼠的粪便微生物组。他们发现,经过28周的治疗后,接触香烟的小鼠肠道微生物群落的多样性显著下降,多样性聚类也有显著差异。

香烟烟雾调节小鼠肠道菌群。

与对照组小鼠相比,暴露于香烟烟雾的小鼠体内的20种细菌发生了显著变化(p 0.05,FC 1.5),其中埃格氏菌。伦塔和头葡萄球菌显著富集,肠道益生菌罗伊乳酸杆菌、双歧副杆菌和多雷芽孢杆菌减少。此外,他们还发现两组小鼠肠道菌群之间的相关性发生了显著变化。在暴露于香烟烟雾的小鼠中,E. lenta与几种益生菌的丰度呈负相关,即随着E. lenta的富集,几种益生菌的丰度显著下降。

除了测序,研究人员还通过液相色谱-质谱分析了小鼠的粪便代谢物。结果显示,两组小鼠之间存在显著差异,有41种代谢产物发生变化(p 0.05),主要集中在胆汁酸代谢途径,其中牛磺脱氧胆酸(TDCA)含量在香烟暴露小鼠中显著升高,TDCA是次生胆汁酸中公认的致癌物。

那么香烟暴露组肠道菌群的改变和粪便代谢产物有什么关系呢?通过相关性分析,研究人员发现,E. lenta与TDCA表现出最强的正相关性,而两种还原益生菌简森乳杆菌和卷曲乳杆菌与TDCA表现出负相关性。因此,肠道菌群及其代谢产物的失衡可能是小鼠大肠癌的重要促进因素。

肠道细菌及其差异代谢产物的偏Spearman相关分析

然后研究小组研究了香烟烟雾对小鼠肠道屏障功能的影响。他们检测了结肠紧密连接蛋白的表达水平,发现香烟烟雾显著降低了紧密连接蛋白-3和Zo-1的表达水平。此外,血清中脂多糖(LPS)水平显著升高。这些结果表明,香烟烟雾可损害肠道屏障功能。

吸烟降低了紧密连接蛋白-3和ZO-1的表达。

为了从分子角度了解吸烟对原发性癌症形成的影响,于君的研究小组对小鼠的肠道上皮细胞进行了基因检测。与非吸烟组相比,香烟暴露小鼠肠上皮细胞中有19个基因上调,7个基因下调。富集结果显示,改变的基因主要集中在MAPK信号通路中。

之前有文献报道TDCA可以激活MAPK通路的ERK亚家族,因此研究小组评估了两组小鼠肠上皮中MAPK/ERK通路的激活情况。ERK1/2是MAPK/ERK通路中的关键调节蛋白。研究人员发现,香烟烟雾可以增加ERK1/2的磷酸化水平,而磷酸化的ERK1/2与TDCA正相关。这些结果提示,香烟烟雾可诱导ERK1/2磷酸化,激活MAPK/ERK通路,从而促进结肠癌的发生。

随后,为了阐明炎症相关基因表达的变化,于君的团队检测了两组小鼠肠道上皮细胞中炎症和自身免疫相关基因的表达。发现两组差异基因主要集中在白细胞介素-17(IL-17)和肿瘤坏死因子(TNF)信号通路。qPCR结果证实,香烟暴露组促炎因子Il17a和Cxcl2的转录水平升高,抗炎因子Il10的转录水平降低。这表明香烟烟雾促进了结肠炎症的发生。

两种芯片检测小鼠肠上皮细胞基因表达结果

为了证实香烟烟雾引起的肠道菌群变化对结直肠肿瘤发生的直接作用,他们移植了不育小鼠的粪便菌群,并将非吸烟组(GF-AOM)和香烟暴露组(GF-AOMS)的粪便分别移植到小鼠的结肠中。

与之前的结果相似,GF-AOMS小鼠肠道菌群的多样性显著下降,多样性分析显示其与GF-AOM小鼠显著分离。大肠杆菌仍然是GF-AOMS中丰度最高的细菌,TDCA的含量也显著增加。此外,在GF-AOMS中,来自香烟烟雾组的微生物组也增加了结肠细胞的增殖,破坏了肠屏障功能,并增强了MAPK/ERK和促炎基因的表达。因此,肠道菌群的变化有助于香烟烟雾在大肠癌中的促瘤作用。

机构示意图

总的来说,本研究发现,吸烟可以通过调节肠道菌群的组成,诱发肠道菌群失调,促进结肠肿瘤的发生。代谢性吸烟明显促进TDCA的生物合成,与肠道内的迟缓大肠杆菌呈正相关。吸烟可破坏肠道屏障,激活致瘤性MAPK/ERK信号通路。

本研究首次建立了肠道微生物介导的香烟烟雾诱发大肠癌的新机制,提示戒烟至少是通过重建健康肠道微生物群预防大肠癌的可行途径之一。

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