AAV疗法治疗亨廷顿舞蹈症有严重的副作用 基因治疗的明星公司已暂停行政 股价下跌超30%

来源：盛辉2022-08-12 10:25

荷兰基因治疗上市公司UniQure(NASDAQ:QURE)公布了第二季度财务业绩报告。

亨廷顿氏病基因疗法失败的阴云还没有消散。

8月8日，荷兰基因治疗上市公司uniQure(NASDAQ:QURE)公布了第二季度财务业绩报告。公开了在亨廷顿氏病的1/2期试验中，接受高剂量AMT-130的14组中的3名患者具有严重的副作用。

来源：uniQure官网

据悉，这三起案件已于今年7月移交卫生局处理。目前2名受试者已完全康复，另1名受试者尚未完全康复。

在周一上午的电话会议中，uniQure的高管表示，在与数据安全监测委员会(DSMB)协商后，他们决定暂停高剂量组的管理。

声明发布后，该公司在纳斯达克的股价下跌了30%以上。目前，其总市值约为9亿美元。

来源：谷歌

优尼科(UniQure)是一家成立近22年的基因治疗明星公司，专注于AAV基因治疗的发展，主要适应症为肝脏和中枢神经系统疾病。

该公司已将欧盟首个基因治疗药物Glybera上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，这是一种罕见的遗传疾病。用于治疗B型血友病的UniQure AMT-061已由欧盟EMA和美国FDA提交新药上市申请，并已被接受。用于难治性颞叶癫痫(rTLE)的AMT-260和用于法布里病的AMT-191预计将于2023年提交给IND。

三名受试者出现不良反应，根本原因尚未确定。

出现这一不良事件的三名受试者均来自AMT-130基因治疗亨廷顿舞蹈症临床I/II期试验的高剂量组。三名住院患者出现了各种症状，几乎所有患者都出现了恶心或呕吐。

在一份声明中，uniQure的发言人指出，在欧盟临床试验现场注册的第一名患者在接受AMT-130后出现发热、呕吐、躁狂和四肢不自主运动，因此入院接受治疗。核磁共振检查结果显示，患者脑部有局部肿胀。患者接受了类固醇治疗，但尚未完全康复。与术前状态相比，受试者的语言流畅性和注意力仍然存在一些微妙的缺陷。

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另一名受试者也在欧盟临床试验中心登记。呕吐等类似症状后，诊断为眼部肿胀，与脑压、脑脊液压升高有关。经过腰椎穿刺和药物治疗，患者已经完全康复。

第三名受试者在美国的一个临床试验点登记，该患者因严重头痛在一周内住院两次后被重新分类为出现不良反应。患者在治疗后完全康复，但核磁共振成像显示，大脑的治疗部分受到压力。

目前，该公司已决定推迟大剂量给药的进一步试验，同时调查副作用的原因。然而，目前副作用的原因尚不清楚。UniQure在电话会议中指出，DSMB不认为这些不良事件是剂量有限的毒性，到目前为止，这些事件的根本原因尚未确定。

该公司在一份声明中写道，暂时推迟高剂量治疗试验是一个深思熟虑的决定。预计今年第四季度完成安全审查，并计划在未来2-3个月内降低潜在风险。

不会影响低剂量组的临床试验，预计明年会发布相关数据。

AMT-130是uniQure旗下的候选基因疗法，通过用腺相关病毒5型(AAV5)载体包裹合成的microRNA进入体内。人工设计的microRNA片段是基于该公司专有的miQURE沉默技术合成的，可以抑制或沉默亨廷顿舞蹈症致病基因的表达。

AMT-130可以通过三种不同的注射方式直接注射到大脑的纹状体，最终扩散到大脑的其他部位，旨在减少亨廷顿蛋白的产生，亨廷顿蛋白是一种突变型亨廷顿蛋白(mHTT)。

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此前，用于亨廷顿舞蹈症的AMT-130基因疗法已被FDA和欧洲药品管理局(EMA)授予孤儿药资格。据悉，这是AAV基因疗法首次获得治疗亨廷顿舞蹈症的孤儿药资格。2019年4月，AMT-130再次获得FDA授予。

快速通道认定。

AMT-130治疗亨廷顿病的 I/II 期临床研究是一项在美国进行的双盲、随机和对照临床试验，官方表示这也是第一个进入临床试验的亨廷顿病一次性基因疗法。

今年6月，uniQure 公布了AMT-130 I/II 期临床试验低剂量组一年内的安全性和生物标志物数据（低剂量队列共入组10名患者， 6名患者接受了低剂量治疗）。数据显示，AMT-130耐受性良好，脑脊液（CSF）中亨廷顿突变蛋白（mHTT）平均减少53.8%。研究中也没有出现与基因治疗相关的不良事件，且神经纤维丝轻链（NFL）水平接近基线。NFL在临床上被视为神经元损伤相关疾病的关键生物标志物。

来源：clinicaltrials

也是在审查了临床试验中前10名患者的安全性数据后，该试验的数据安全监查委员会批准 uniQure 进行AMT-130高剂量组给药。

uniQure 首席执行官Matt Kapusta在周一的财报电话会议上，猜测出现不良事件可能与药物的作用机制无关，而是与免疫反应或与药物引发的炎症，或者可能与操作本身相关。

uniQure 首席执行官 Matthew Kapusta（来源：uniQure官网）

uniQure 方面称，由于接受低剂量AMT-130治疗的12名患者没有报告任何与AMT-130相关的严重不良事件，高剂量组出现不良反应并不会影响正在进行的 I/II 期试验低剂量组的研究，也不会影响数据读取和出炉。

该公司还表示预计相关试验数据于2023年会出炉，包括2023年第二季度对低剂量和高剂量队列进行1至2年的随访。

谨慎乐观

基因疗法可以将外源正常基因导入靶细胞，从而纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，特别是神经退行性疾病。根据投资银行 Cowen 的统计，截至2021年1月，所有已披露的临床前或临床基因治疗项目中有三分之一是针对神经系统疾病，亨廷顿病是其中热门的方向之一。

亨廷顿病是一种常染色体单基因显性遗传病，由亨廷顿基因序列突变导致，发病机制相对清晰。突变型亨廷顿蛋白（mHTT）是一种由亨廷顿病相关基因产生的蛋白质，也被视为是导致亨廷顿病的根本病因。理论上讲，阻断致病蛋白活性，阻止致病蛋白生成或者降解致病蛋白是缓解亨廷顿病症状的方法。

其中，通过基因疗法降低突变蛋白表达被寄予厚望。uniQure 在官网中也指出，使用AAV载体将microRNA直接递送到大脑非选择性敲除亨廷顿基因是一种治疗亨廷顿病的极具前途的创新型方法。

研究人员一度希望反义寡核苷酸（ASO）治疗方法能够改变亨廷顿病的游戏规则。然而，现实是多款针对亨廷顿病的ASO药物相继折戟。去年3月，罗氏与Ionis Pharmaceuticals合作开发的ASO药物tominersen停止临床 III 期研究，其旨在减少所有类型亨廷顿蛋白的产生；不久后，Wave Life Sciences 停止了两款处于 I/II 期临床试验的ASO药物，WVE-120101 和 WVE-120102。

即使如此，业内对基因治疗仍然抱有希望。投资银行 SVB Leerink 的一名分析师在给客户的一份报告中写道，tominersen、WVE-120101 和 WVE-120102 三款ASO药均通过脊髓注射递送给药。而AMT-130是通过手术将药物植入脑组织，理论上这种治疗可能会更容易进入病变细胞中。

Voyager Therapeutics 目前正在开发针对亨廷顿病的基因治疗方法，目前还处于早期验证阶段；Wave Life Sciences 正在开发第三款针对亨廷顿病的ASO药物，其计划通过探索不同的单核苷酸多态性（SNP）并进行化学修饰，提高药效和靶向能力。

亨廷顿氏病基因疗法虽然暂时破灭，也没有取得比较大的进展，但是科学家们正在等待一项ASO药物治疗肌萎缩侧索硬化症（渐冻症，ALS）的大型临床III期试验结果。与tominersen的早期试验不同，ALS药物的 I/II 期试验显示减缓了快速进展型ALS患者的疾病进程。 加利福尼亚大学圣地亚哥分校神经科学家兼Ionis Pharmaceuticals顾问Don Cleveland博士在接受采访时表示。

Don Cleveland 曾公开表示，我们现在对通过基因治疗神经系统疾病保持谨慎乐观。

此外，也有研究团队从不同角度开发神经系统疾病的治疗方式。以亨廷顿症为例，复旦大学鲁伯埙团队提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）实现针对亨廷顿致病蛋白的选择性降解，而不影响整体自噬水平，且已成立 PAQ Therapeutics 公司推进小分子化合物开发。

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