《JAMA·肿瘤学》:中国医学科学院肿瘤医院王杰/王志杰团队在晚期肺癌精准治疗方面取得重大突破

103010:中国医学科学院肿瘤医院王杰/王志杰团队在晚期肺癌精准治疗方面取得重大突破。

来源：奇点蛋糕2022-08-17 15:18

病理学和分子分型是肿瘤准确诊断和治疗的基石。根据不同病理类型和分子分型进行个体化药物治疗是患者长期生存的关键。

病理学和分子分型是肿瘤准确诊断和治疗的基石。根据不同病理类型和分子分型进行个体化药物治疗是患者长期生存的关键。

然而，相当比例的晚期患者无法获得足够的组织进行病理诊断，更不用说分子检测了。

尤其是对于药物靶点丰富、治疗手段多样的肺癌，如果不知道病理类型和突变，基本上是两眼一抹黑，不知道选择什么药物，极大地影响了患者的治疗效果。

幸运的是，近年来ctDNA检测技术的发展给这些患者带来了希望。许多研究表明，基于ctDNA检测到的突变，患者也可以通过应用匹配的靶向治疗获得良好的疗效[1-2]。

然而，在这些先前的研究中，该组中的所有患者都有明确的病理诊断结果。尚不清楚ctDNA对无法获得病理诊断的患者是否同样有用。

近日，中国医学科学院肿瘤医院王杰教授和王志杰教授领导的研究团队在JAMA Oncology上发表了液体活检引导靶向治疗的重要研究成果[3]。

他们重点研究了无法得到病理诊断的肺癌晚期患者，发现基于ctDNA检测的EGFR突变用于匹配靶向治疗，疗效与基于组织检测的研究数据接近，证明了ctDNA在这部分人群中的有效性。

该研究是ctDNA指导靶向治疗的又一重要证据，也是首次在无法病理诊断的晚期肺癌中论证了ctDNA检测的价值，为这类患者的精准治疗提供了基础。

论文的第一页

接下来，我们来看看这个研究是如何进行的。

这是一项前瞻性、多中心、单组、II期临床试验。本研究的目的是评估基于ctDNA检测的EGFR-TKI方案对不能获得病理诊断的晚期肺癌患者的疗效。该研究的主要终点是ORR(客观缓解率)，次要终点包括PFS(无进展生存期)、OS(总生存期)和DCR(疾病控制率)。

本研究采用SuperARMS PCR(超级扩增阻断突变系统PCR)、ddPCR(液滴数字PCR)和NGS(第二代测序)三种平台对ctDNA进行检测。只要在任何平台检测到EGFR敏感突变(外显子19缺失和/或L858R突变)，在血液检测中均被视为EGFR阳性。

患者登记流程

自2017年7月1日至2019年7月31日，共纳入116例无法获得病理诊断且血检为EGFR敏感突变的晚期肺癌患者。所有患者均接受EGFR-TKI(埃克替尼)治疗，中位随访时间为36.3个月。

我们先来看疗效数据。ctDNA检测EGFR突变，匹配靶向药物是否有效。

到2021年9月，116名患者中有28名(24.1%)仍然健在，6名(5.2%)患者仍在接受治疗。在所有入选的患者中，ORR为52.6%(95%CI，43.1%-61.9%)，中位PFS和OS分别为10.3个月(95%CI，8.3-12.2)和23.2个月(95%CI，17.7-28)。

16例患者的临床疗效和生存时间

从数据上看，基于ctDNA检测选择了EGFR-TKI，患者获得了良好的疗效和预后，说明即使在病理诊断不明的人群中，通过验血选择药物也是可靠的。

然而，与在依西替尼的III期临床试验中基于组织测试的说服结果相比，基于血液测试的结果在ORR(52.6%比64.8%)、中位PFS(10.3比11.2个月)和中位OS(23.2比30.5个月)方面似乎更差[4]。

根据研究人员的说法，比较两项研究中患者的基线特征，这项研究中包括的患者年龄较大(中位年龄，64岁对56岁)，身体素质较差(ECOG 2-4评分，9.5%对4.7%)，脑转移率较高(31.9%对27.7%)和L858R突变。

比例更高（56% vs 45.9%），这些可能解释了两者之间的差距。

另外因为病理类型未知，可能混入一定比例的非腺癌患者，以及ctDNA检测存在克隆性造血等局限性，这些也是可能的原因。

而埃克替尼的另一项纳入6087例患者的真实世界研究，ORR为56.3%，这与本研究52.6%相比，差距就很小了[5]。这说明了血检与组织检测，在指导晚期肺癌EGFR-TKI治疗上，可能并没有显著的差别。

另外，值得一提的是，本研究同时采用了NGS、SurperARMS PCR和ddPCR三种不同的基因检测平台进行ctDNA检测，那么这几个平台的一致性如何，哪种更好呢？

实际上，在筛选期共纳入了391例肺癌患者，这些患者均同时进行了上述三种平台的ctDNA检测，共检出140例（35.8%）EGFR敏感突变患者，三种平台对于EGFR敏感突变检测的一致性为80.1%。

其中NGS检出的EGFR阳性人数最多，为114例，占所有阳性患者的81.4%（114/140）；ddPCR和SuperARMS PCR检出的EGFR阳性人数分别为103例、100例，占比分别为73.5%、71.4%。

从指导用药的疗效上看，基于NGS、SurperARMS PCR和ddPCR平台检出的EGFR突变采用EGFR-TKI的客观缓解率分别为：56.8%、60.7%、61.6%，疗效相当。

虽然NGS检出的阳性率更高，但差异并不显著，并且基于这三种平台指导用药的疗效相当，这说明了采用这三种检测平台中的任一个进行ctDNA检测都是可行的。

三种检测平台的一致性及临床疗效

总的来说，这项研究再次论证了基于ctDNA检测指导靶向用药的可行性，并首次聚焦于无法获取病理诊断的这一特殊人群，为这部分患者基于血检实现精准治疗提供了基础。

自2015年液体活检被评为十大突破技术以来，ctDNA作为液体活检的核心标志物，就处于不断的技术更新迭代和快速的临床应用转化之中。

基于ctDNA检出的突变指导靶向治疗，是ctDNA走入临床实践的第一个应用。短短的几年时间，从最开始的众多质疑，到现在已经被各大指南推荐作为组织无法获取时的有力补充。

2020年8月美国FDA相继批准了Guardant公司的Guardant360 CDx和Foundation公司的F1 Liquid CDx这两款基于ctDNA检测的产品，用于肿瘤基因组分析及多个药物的伴随诊断，而国内多款基于ctDNA的伴随诊断试剂盒也正在开发之中。

相信随着证据的积累，以及ctDNA伴随诊断试剂的逐步开发，越来越多的患者将会从ctDNA检测中获益。

参考文献：

[1] Papadimitrakopoulou VA, Han JY, Ahn MJ, et al. Epidermal growth factor receptor mutation analysis in tissue and plasma from the AURA3 trial: Osimertinib versus platinum-pemetrexed for T790M mutation-positive advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2020;126(2):373-380. doi:10.1002/cncr.32503

[2] Wang Z, Cheng Y, An T, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018;6(9):681-690. doi:10.1016/S2213-2600(18)30264-9

[3] Xu J, Liu Z, Bai H, et al. Evaluation of Clinical Outcomes of Icotinib in Patients With Clinically Diagnosed Advanced Lung Cancer With EGFR-Sensitizing Variants Assessed by Circulating Tumor DNA Testing: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2719

[4] Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol. 2017;28(10):2443-2450. doi:10.1093/annonc/mdx359

[5] Hu X, Han B, Gu A, et al. A single-arm, multicenter, safety-monitoring, phase IV study of icotinib in treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer. 2014;86(2):207-212. doi:10.1016/j.lungcan.2014.08.014

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