研究发现治疗非酒精性脂肪性肝炎的新的潜在靶点

进入21世纪，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的全球发病率迅速增加，已成为最常见的慢性肝病。早期NAFLD称为非酒精性脂肪肝，其病理特征是肝脂肪变性。NAFLD发展到后期，就会变成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。除了肝脏脂肪变性，还会出现肝脏炎症和纤维化。NASH期如不及时治疗，可能继续发展为肝硬化甚至肝细胞癌，严重威胁人类生命健康。NASH的发病机制非常复杂。虽然许多治疗NASH的药物正在进行临床试验，但仍然没有任何治疗NASH的药物被批准上市。因此，探索NASH的发病机制，寻找治疗NASH的潜在靶点是非常重要的。

死亡因子4同源蛋白1 (MORF4L1)属于Morf4家族，因位于人类第15条染色体上，故又称MRG15。MRG15被认为是位于细胞核中的表观调节因子，其参与调节细胞增殖、DNA修复和胚胎发育。中国科学院上海营养与健康研究所丁秋荣研究员在前期工作中发现，MRG15可节律性调节表观染色质重塑和脂质合成，进而促进高脂喂养诱导的小鼠肝脏脂肪变性(Nature Metabolism 2020，2 (5) 3360447-460)。然而，尚不清楚MRG15是否能参与NASH发展过程中炎症和纤维化的调节。

最近，该小组和其他研究人员在《药理学杂志》在线发表了题为《MRG 15种非酒精性脂肪性肝炎通过调节线粒体蛋白降解的进展》的文章。根据TUFM的研究论文ation，在NASH发生过程中，炎症因子可以增强MRG15的蛋白稳定性，MRG15可以与线粒体外膜中的TU翻译延伸因子(TUFM)相互作用，下调TUFM的82和91赖氨酸位点的乙酰化水平，从而促进线粒体ClpXP蛋白酶体降解TuFM。肝脏TUFM的降低会导致线粒体自噬的抑制、氧化应激的增加和NLRP3炎症体的激活，从而加重炎症和纤维化。在肝脏中敲除MRG15可以显著减缓小鼠NASH的发展，这为NASH治疗提供了潜在的靶点。

首先，研究人员发现MRG15的蛋白水平在NASH小鼠的肝脏和NASH患者的肝脏中上调，并进一步探索炎症因子可以通过上调MRG15在NASH发展过程中的乙酰化水平来增强MRG15的蛋白稳定性。当使用CRISPR技术敲除小鼠肝组织中的MRG15时，可以显著改善NASH小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，表明MRG15在NASH的发展中起重要作用。与早期和晚期NASH患者的肝转录组相比，发现MRG15敲除后改变的通路与晚期NASH患者中紊乱的通路具有更高的相关性。这些通路主要是炎症和纤维化相关通路，但炎症和纤维化相关通路中的基因不是MRG15直接靶向的基因，这表明MRG15可能通过发挥独立于表观遗传调控的功能来影响炎症和纤维化。

接下来，研究人员通过分离细胞成分，发现MRG15不仅位于细胞核，还位于细胞质和线粒体外膜。通过CoIP-质谱，发现MRG15确实与一些线粒体定位蛋白相互作用，包括TUFM。以前的研究发现TUFM促进线粒体自噬，减少ROS，可能在NASH的发生发展中起保护作用。进一步的探索表明，MRG15可以通过降低TUFM的82和91赖氨酸位点的乙酰化水平，加速线粒体ClpXP蛋白酶体对TUFM的降解。敲除MRG15可以促进线粒体自噬，并通过增强TUFM的蛋白稳定性降低ROS水平，从而减缓肝细胞损伤。有趣的是，TUFM在NASH患者的肝脏中也显示出显著的降低，并且与MRG15的水平显示出显著的负相关，表明这种机制也存在于NASH患者的发病机制中。

为了探索MRG15对NASH的作用是否依赖于TUFM，研究人员同时敲除了小鼠肝脏中的MRG15和TUFM。发现同时敲除MRG15和TUFM可以改善NASH小鼠的肝脏脂肪变性，但不能改善肝脏炎症和纤维化，这进一步表明MRG15在NASH发展中对肝脏脂肪变性的作用依赖于其调节脂质合成基因表达的明显功能，而其对炎症和纤维化的作用依赖于TUFM的蛋白稳定性。

综上所述，本研究揭示了MRG15-TUFM轴在单纯性肝脂肪变性发展到NASH晚期的作用，并发现这种作用不依赖于MRG15的表观重塑功能，这为NASH的治疗提供了潜在的靶点。

MRG15调节TUFM的稳定性并促进NASH的发展