PROTAC抗癌新突破！治疗高危白血病 有效延长小鼠存活时间

来源：医学魔方2022-08-29 1:28

在来自患者的T-ALL小鼠异种移植模型中，LCK PROTAC对LCK的信号抑制比达沙替尼长630%，有效延长了模型小鼠的存活时间。

急性淋巴细胞白血病是一种常见病。ALL的两个淋巴谱系，B-ALL和T-ALL分别占85%和15%，但T-ALL患者生活质量差，生存时间短。T-ALL患儿虽然疗效比成人好，但长期化疗后会产生一系列副作用。因此，患有T-ALL的儿童迫切需要更有效的治疗。

8月24日，来自圣裘德儿童研究医院的科学家利用最新的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)化学技术，为这些儿童患者开发了一种创新药物。相关研究发表在《科学转化医学》杂志上。

来源：科学翻译医学

2021年，该研究的共同作者Jun J. Yang博士进行的一项研究表明，在44%的T-ALL儿童中，LCK蛋白是一个重要的靶点，可以被达沙替尼阻断。但和常见的化疗药物一样，长期使用后肿瘤细胞会发生变异，从而逃避药物的特异性杀伤作用。

杨说：设计一个蛋白质的小分子抑制剂就像用一把钥匙开一把锁。当两者完美匹配时，疗效非常好，但一旦药物脱落，靶蛋白就会恢复正常功能。PROTAC的工作原理不同。你不是把目标蛋白挡住，而是直接把它炸了，目标蛋白就不存在了。

在设计LCK PROTAC的分子结构时，研究人员采用了一种新的E3连接酶配体苯基戊二酰亚胺。数据表明，该化合物的降解效果优于各种常见的E3连接酶配体。

在评估这种LCK PROTAC时，研究小组使用对达沙替尼敏感的T-ALL细胞系KOPT-K1作为模型。数据显示，LCK在24 h内被100 nM药物完全降解；LCK的降解程度与KOPT-K1的细胞毒性呈正相关。

与小分子抑制剂相比，PROTAC可以不可逆地降解目标蛋白，理论上其作用时间应该更长。研究人员比较了LCK PROTAC和达沙替尼处理KOPT-K1细胞18小时并消除药物效应。发现达沙替尼处理的细胞在96小时后恢复生长，而LCK PROTAC处理的细胞抑制生长240小时。

药代动力学和药效学分析表明，在来自患者的T-ALL小鼠异种移植模型中，LCK PROTAC对LCK的信号抑制比达沙替尼长630%，有效延长了模型小鼠的存活时间。

由于LCK PROTAC对LCK的抑制作用比达沙替尼更长，因此有望在体内将这一特性转化为更强的抗白血病作用。结果表明，达沙替尼和LCK PROTAC均能抑制T-ALL的生长，但LCK的抑制能力明显优于达沙替尼，且未观察到安全风险。

总之，这项研究为用PROTAC治疗T-ALL提供了临床前概念证明。目前，实验人员正在数百种其他肿瘤模型中测试这种药物的有效性。Rankovic说：靶向蛋白质降解是一种新的生物学范式，在药物发现领域具有巨大的潜力。虽然这种药物需要进一步开发用于治疗白血病，但我们强大的临床前概念证明证明了这种方法的有效性。

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-