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PROTAC抗癌新突破!治疗高危白血病 有效延长小鼠存活时间

来源:医学魔方2022-08-29 1:28

在来自患者的T-ALL小鼠异种移植模型中,LCK PROTAC对LCK的信号抑制比达沙替尼长630%,有效延长了模型小鼠的存活时间。

急性淋巴细胞白血病是一种常见病。ALL的两个淋巴谱系,B-ALL和T-ALL分别占85%和15%,但T-ALL患者生活质量差,生存时间短。T-ALL患儿虽然疗效比成人好,但长期化疗后会产生一系列副作用。因此,患有T-ALL的儿童迫切需要更有效的治疗。

8月24日,来自圣裘德儿童研究医院的科学家利用最新的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)化学技术,为这些儿童患者开发了一种创新药物。相关研究发表在《科学转化医学》杂志上。

来源:科学翻译医学

2021年,该研究的共同作者Jun J. Yang博士进行的一项研究表明,在44%的T-ALL儿童中,LCK蛋白是一个重要的靶点,可以被达沙替尼阻断。但和常见的化疗药物一样,长期使用后肿瘤细胞会发生变异,从而逃避药物的特异性杀伤作用。

杨说:设计一个蛋白质的小分子抑制剂就像用一把钥匙开一把锁。当两者完美匹配时,疗效非常好,但一旦药物脱落,靶蛋白就会恢复正常功能。PROTAC的工作原理不同。你不是把目标蛋白挡住,而是直接把它炸了,目标蛋白就不存在了。

在设计LCK PROTAC的分子结构时,研究人员采用了一种新的E3连接酶配体苯基戊二酰亚胺。数据表明,该化合物的降解效果优于各种常见的E3连接酶配体。

在评估这种LCK PROTAC时,研究小组使用对达沙替尼敏感的T-ALL细胞系KOPT-K1作为模型。数据显示,LCK在24 h内被100 nM药物完全降解;LCK的降解程度与KOPT-K1的细胞毒性呈正相关。

与小分子抑制剂相比,PROTAC可以不可逆地降解目标蛋白,理论上其作用时间应该更长。研究人员比较了LCK PROTAC和达沙替尼处理KOPT-K1细胞18小时并消除药物效应。发现达沙替尼处理的细胞在96小时后恢复生长,而LCK PROTAC处理的细胞抑制生长240小时。

药代动力学和药效学分析表明,在来自患者的T-ALL小鼠异种移植模型中,LCK PROTAC对LCK的信号抑制比达沙替尼长630%,有效延长了模型小鼠的存活时间。

由于LCK PROTAC对LCK的抑制作用比达沙替尼更长,因此有望在体内将这一特性转化为更强的抗白血病作用。结果表明,达沙替尼和LCK PROTAC均能抑制T-ALL的生长,但LCK的抑制能力明显优于达沙替尼,且未观察到安全风险。

总之,这项研究为用PROTAC治疗T-ALL提供了临床前概念证明。目前,实验人员正在数百种其他肿瘤模型中测试这种药物的有效性。Rankovic说:靶向蛋白质降解是一种新的生物学范式,在药物发现领域具有巨大的潜力。虽然这种药物需要进一步开发用于治疗白血病,但我们强大的临床前概念证明证明了这种方法的有效性。

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