发育细胞:揭示人类“黑暗”基因组突变导致胰腺畸形的分子机制

来源：100医疗网原创2022-09-06 17336057

来自巴塞罗那理工学院和其他机构的科学家首次确定了一个对胰腺分化和功能至关重要的DNA序列，研究人员还描述了其分子机制。

最近，在国际杂志《发育细胞》上发表的一篇题为《胰腺发育不全突变破坏控制发育增强子簇的铅增强子》的研究报告中，来自巴塞罗那理工学院和其他机构的科学家首次确定了一个对胰腺分化和功能至关重要的DNA序列，研究人员还描述了其分子机制。

研究人员表示，这种DNA序列(名为EnhP)发生突变的患者会出现胰腺畸形，这是一种遗传性疾病，由迄今为止不会破坏基因DNA序列的突变引起；单DNA序列突变引起的疾病(如亨廷顿舞蹈病或镰状细胞性贫血)称为单基因疾病。在大多数情况下，这种突变会破坏编码蛋白质的基因。在这种情况下，EnhP的突变将破坏增强子而不是单个基因。我们身体的基因组包含成千上万的DNA元素，这些元素被认为是增强子。这些增强子DNA序列可以作为开关，在适当的组织中开启其靶基因的转录。

在这项研究中，研究人员发现EnhP不是导致疾病的唯一增强子缺陷。增强子的突变可能是许多患者单基因疾病的原因。在这些患者中，实验室检测没有发现致病基因的突变。了解增强子在疾病发生中的关键作用可能会改变科学家的医疗实践。目前，临床遗传学家正在将研究重点从蛋白质编码基因测序转向全基因组测序。现在，理论上研究人员有可能发现位于基因组传统区域以外的致病突变，尽管对研究人员来说，识别基因组的哪些部分真正容易发生突变仍然是一个挑战。

此前，当研究人员研究10个不同家庭的发育障碍时，他们发现了EnhP。经过联合研究，研究人员发现增强子的突变可能是胰腺发育不全最常见的原因，这是一种罕见的先天性疾病，可导致胰腺组织的丢失和新糖尿病的发生。在这项研究中，研究人员根据之前的研究解释了为什么这种特定的增强子非常容易发生致病突变。使用CRISPR技术，研究人员通过基因工程小鼠模型来研究这种增强子的效果。缺乏所有EnhP拷贝的小鼠在出生时会有严重的胰腺发育不良和胰岛素缺乏性糖尿病。

与此同时，研究人员也在体外进行了人类干细胞的相关研究。他们说，EnhP可以通过提高附近一种叫做胰腺相关转录因子1a(PTF1A)的基因的转录率来发挥作用。更具体地说，这项研究表明，EnhP的唯一作用是激活一整套增强子，这些增强子可以调节胎儿发育期间形成胰腺的初始细胞中PTF1A的表达。当这些其他增强子被激活并且PTF1A的转录被开启时，一系列的分子事件将被启动，导致正常胰腺细胞的形成。

揭示人类暗基因组突变导致胰腺畸形的分子机制。

图片：发育细胞(2022)。doi: 10.1016/J

研究人员费勒博士表示，增强子可以以分层的形式发挥作用，这种增强子直接位于顶部。这可能是一个新概念，即虽然有很多其他增强子可以调控同一基因的表达，但单个增强子的突变可能是灾难性的；不仅仅是某个特定的增强子或疾病，人类基因组中可能还有很多其他具有特定功能的增强子。找到这些增强子可能有助于研究人员了解哪个增强子非常容易发生突变，导致许多其他单基因疾病。这项研究的发现对在实验室条件下生产胰岛素的胰腺细胞具有重要的影响和意义。对于糖尿病患者来说，细胞移植可能是一个可行的选择，但对死亡供体功能细胞的需求远远超过供应。

细胞培养是解决这一挑战的方法之一，但这些细胞很少具有与正常人类细胞相同的功能特征，这在一定程度上是因为我们不知道细胞适当分化所需的机制。EnhP可能刺激了人类细胞正常形成所必需的分子程序，因此研究人员可能能够利用这一知识来改善实验条件并创造人类胰腺细胞。

综上所述，本研究结果揭示了驱动人类胰腺分化的基因组调控机制。此外，研究人员还发现了一种特殊的增强子，它可以充当调节万能钥匙，并且非常容易发生致病功能缺失突变。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

Irene Miguel-Escalada、Miguel ngel Maestro、Diego Balboa等人，《胰腺发育不全突变破坏控制发育增强子簇——发育细胞的前导增强子》(2022)。数字对象标志符

: 10.1016/j.devcel.2022.07.014

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