自然:抗癌药物长春碱首次由重编程酵母成功合成

来源：100医疗网原创2022-09-08 10336041

2019年夏秋季，部分癌症患者的治疗中断。原因是长春碱和长春新碱的短缺，这两种药物是几种癌症的基本化疗药物。

2019年夏秋季，部分癌症患者的治疗中断。原因是长春碱和长春新碱的短缺，这两种药物是几种癌症的基本化疗药物。这两种药物是从马达加斯加植物长春花的叶子中分离出来的，目前还没有替代品。这种植物的两种活性成分——文多灵和长春质碱——共同形成文多灵，可以抑制癌细胞分裂。

虽然这种植物很常见，但生产1克长春碱需要2000多公斤的干叶。2019年到2021年的持续短缺，主要是这些食材供应延迟造成的。

在一项新的研究中，来自加州大学伯克利分校劳伦斯伯克利国家实验室数据传输单元和中国科学院深圳先进技术研究所的研究人员对酵母进行了基因工程改造，以生产文多灵和长春新碱。他们还成功地纯化了这两种前体，并将它们结合形成长春碱。因此，他们找到了一种新的合成方法来制造这些药物。相关研究成果于2022年8月31日在线发表在《自然》杂志上。这篇论文的题目是生产抗癌药物vinblast的微生物供应链。

这项新研究可能会产生文多林、长春新碱和其他生物碱的新来源，这些生物碱完全不受影响作物种植的因素的影响，如植物疾病和自然灾害。该论文的第一作者、诺和诺德生物可持续发展中心数据传输部门的高级研究员章杰表示，由于制造这些化合物的基本成分是面包酵母和简单的可再生底物(如糖和氨基酸)，因此它们的制造不容易受到流行病和全球物流挑战的影响。

张说，在过去的几年里，我们已经看到市场上这些药物的许多短缺。这些事件越来越频繁地发生，并且将来很可能再次发生。当然，我们设想了这些药物和其他分子的新供应链。这个结果是一个概念的证明，但在扩大规模和进一步优化细胞工厂以经济有效的方式制造这些成分方面，还有很长的路要走。

抗癌药物潜在的新供应链

除了这是第一项显示这些基本抗癌药物新供应链的研究外，这项新研究还显示了引入微生物细胞工厂的最长生物合成途径或装配线。张认为，后者本身就是一个有希望的结果。

长春碱属于所谓的单萜吲哚生物碱，MIA)。MIA具有非常高的生物活性，在治疗许多疾病中非常有用。但是，它们是高度复杂的分子，因此很难合成。这项新研究旨在证明这些作者可以做到这一点。

张说，为了证实微生物生产all MIA的可行性，我们选择了植物化学中已知的最复杂的化学物质之一。当我们在2015年开始时，我们不知道制造长春碱所需的完整路线。我们也没有意识到社会面临的短缺。这是我们所知道的最长的途径，我们知道它可能编码了30多个酶促反应。最大的挑战是如何在30多个步骤中对单个酵母细胞进行编程，并确保重新编程的酵母细胞能够执行所需的功能并自我维持。这是一个重大挑战，也是我们研究的最大部分。一点都不简单。

酵母中异长春花苷-d-葡萄糖苷酶(SGD)的功能化。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05157-3。

论文的合著者、诺和诺德基金会生物稳定性中心数据传输单元的高级研究员迈克尔克罗詹森(Michael Krogh Jensen)补充道，我们必须在酵母细胞的装配线上安排合适的人员。我们还需要已经在酵母细胞中的其他装配线的补充物，以使其顺利工作。我们需要所谓的辅助因子。与此同时，你还需要确保在酵母细胞中实现其他基本功能所需的起始材料已经到位。

这些作者进行了56次基因编辑，将生物合成途径的31个步骤重新编程到面包酵母中。尽管这项新的研究很困难，还需要开展更多的研究工作，但他们预计酵母细胞将成为一个可扩展的平台，在未来生产超过3000种天然存在的mia和数百万种新的天然类似物。

詹森说，在这个项目中，我们正在寻找新的方法来制造人类健康所必需的复杂化学物质，尽管这项技术也可能在农业和材料科学中有用。生物技术提供了一些令人兴奋的东西，因为化学合成难以规模化，自然资源有限。我们认为我们需要第三种方法：发酵或全细胞制造。将在自然界中为人所知

的装配线导入到微生物细胞中，使它们能够生产一些复杂的化学物。

根据这些作者的说法，如今基于他们的新平台可能生产的许多新的基本MIA包括化学治疗药物长春新碱、伊立替康（irinotecan）和拓扑替康（topotecan）。所有这些药物都与长春碱一起被列入世界卫生组织的基本药物清单。

这项新的研究进一步强调了合成生物学的最新发展，包括工程酵母用于药物生产。细胞工厂如今可以生产的其他分子包括治疗癌症、疼痛、疟疾和帕金森病的潜在药物。

利用廉价和可再生的底物在工业规模的发酵器中生产原本来自植物的药物，可能会缓解未来的短缺，并构建一个独立于需要种植的生物或稀有生物的更可持续的经济。

论文共同通讯作者丹麦技术大学诺和诺德基金会生物可持续性中心科学主任Jay D. Keasling长期以来一直是合成生物学的先驱，在利用合成生物学生产基本分子方面处于领先地位。比如，2003年，他成功地设计了大肠杆菌来生产抗疟药物青蒿素的前体分子。后来，他将整个途径重编程到酵母细胞中，就像现在可能用于制造文多灵和长春质碱的酵母细胞。

Keasling说， 我们在酵母中构建的代谢途径是迄今为止在微生物中重建的最长生物合成途径。这项新的研究表明，非常长和复杂的代谢途径几乎可以从任何有机体中获取，并在酵母中重组，以提供急需的治疗药物，而这些药物用合成化学方法合成起来太复杂了。由于酵母本身是可扩展的，这种工程酵母有朝一日可以提供长春碱以及这个天然产物系列中的其他3000种相关分子。这不仅会增加供应量并降低消费者购买这些产物的成本，而且这种生产也是环保的，因为它消除了从敏感的生态系统中收获有时是罕见的植物来获得这些分子的需要。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

1. Jie Zhang et al. . Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05157-3.

2. Anti-cancer drug brewed from reprogrammed yeast

https://phys.org/news/2022-09-anti-cancer-drug-brewed-reprogrammed-yeast.html

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