南京大学毕岩团队首次发现外来体介导的脂肪

来源：生物世界2022-09-08 1:13

首次发现外来体介导脂肪-脑通讯，促进糖尿病认知功能障碍的发生。

会显著增加认知障碍(包括轻度认知障碍和痴呆)的风险，严重威胁老年人的健康生存。但临床研究表明，控制血糖并不能保护认知功能。因此，迫切需要进一步揭示糖尿病认知功能障碍的机制，寻找治疗糖尿病认知功能障碍的新策略。

脂肪组织功能异常在认知障碍的发生和发展中起着重要作用。脂肪组织产生的细胞因子，如瘦素和脂联素，与大脑认知和记忆功能的维持有关。同时，脂肪产生的炎症因子可诱发慢性中枢炎症反应，损害海马神经功能，促进认知障碍。然而，目前针对这些脂肪组织相关机制的干预方法尚未能逆转认知障碍的进程。

除了可溶性脂肪因子，最新研究发现，脂肪组织还可以分泌细胞外囊泡(EVs)，EVs作为一种新型脂肪因子在肝脏和骨骼肌等器官间通讯中发挥重要作用，并参与非酒精性脂肪性肝病和二型糖尿病的发展。然而，EVs是否能够介导脂肪组织-大脑的通讯仍是未知的。

2022年9月6日，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科毕岩教授团队与南京大学生命科学学院张晨雨教授、李良副教授团队合作，在《细胞代谢》杂志上，他发表了题为：细胞外囊泡介导脂肪组织与大脑的沟通和促进认知影响与胰岛素抵抗的研究论文相关，首次发现外来体介导脂肪-大脑的沟通和促进糖尿病认知功能障碍的发生。

研究小组首先使用脂肪移植来研究脂肪组织在糖尿病认知障碍中的作用。发现糖尿病小鼠脂肪组织移植后，正常小鼠出现认知障碍，海马突触密度降低。进一步的细胞实验表明，糖尿病脂肪组织分泌的脂肪因子可以引起神经元的突触损伤，去除外泌体可以显著降低这种影响。

为了进一步研究脂肪组织中的EVs是否直接参与糖尿病认知功能障碍的发生，研究人员分别通过尾静脉注射和海马立体定向注射，用高脂小鼠和糖尿病患者脂肪组织中的EVs治疗正常小鼠。结果显示，正常小鼠存在明显的突触丢失和认知障碍。此外，EVs示踪技术显示，脂肪组织中的EVs可以转运到大脑并在海马神经元中富集。这些结果表明，糖尿病脂肪组织中的EVs对认知功能有不良影响。

先前的研究表明，miRNAs是脂肪组织EVs的关键分子。随后，研究人员发现脂肪组织EVs可以通过病毒介导的基因编辑技术将miRNAs转运到海马区，靶向去除脂肪组织EVs中的miRNAs可以减轻糖尿病小鼠的认知障碍。此外，对脂肪组织EVs中可能导致认知障碍的miRNAs的RNAseq分析表明，miR-9-3p在高脂小鼠的海马和脂肪组织EVs以及糖尿病患者的脂肪组织EVs中显著上调。进一步验证表明，与正常受试者相比，肥胖糖尿病受试者的脂肪组织、脂肪组织EVs和血清EVs中miR-9-3p的水平显著升高。糖尿病和轻度认知障碍患者血清miR-9-3p水平明显升高，并与MoCA认知评分呈负相关。

最后，他们研究了miR-9-3p和认知障碍之间的关系。抑制海马或脂肪组织中的miR-9-3p可以显著减轻糖尿病相关的突触损伤和认知障碍。此外，通过转录组测序和其他方法，发现miR-9-3p通过靶向BDNF诱导突触损伤。

综上所述，本研究的创新之处体现在：

1)发现脂肪与大脑信息交流的新方式：脂肪组织EVs；

2)发现糖尿病认知功能障碍的新机制：糖尿病脂肪组织EVs可引起突触丢失和认知障碍；

3)发现脂肪组织中的EVs和miRNAs可以作为治疗糖尿病认知功能障碍的新靶点。

毕岩课题组成员王锦博士和南京大学生命科学学院副教授李良是该论文的合著者。南京大学生命科学学院张舟博士、博士、张硕士和教授为合著者，毕岩教授为通讯作者。

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