打破昼夜节律局限！Nat Neurosci：CLOCK 基因揭秘人类大脑认知超凡进化的关键密码

来源：100医药网 2025-07-30 11:45

时钟基因是一组已知有助于调节人体内部24小时周期（也称为昼夜节律）的基因。其中一个基因是所谓的CLOCK基因，它编码一种调节其他基因活性的蛋白质，有助于睡眠和觉醒的周期性模式。

时钟基因是一组调控人体 24 小时昼夜节律的核心基因，而CLOCK 基因作为其中的 明星成员 ，不仅编码着调节睡眠 - 觉醒周期的关键蛋白，更在人类大脑新皮层中展现出独特的 超纲 能力。新皮层作为支撑推理、决策、语言等高级认知的核心区域，长期以来让科学家困惑：CLOCK 基因在这些功能中究竟扮演着怎样的角色？

近期，《Nature Neuroscience》发表了一项来自德克萨斯大学西南医学中心的突破性研究。研究团队通过人源化小鼠模型，首次证实 CLOCK 基因在人类进化中获得了全新功能 它能通过调控神经元连接，显著增强认知灵活性，为人类大脑的独特认知能力提供了分子层面的解释。

CLOCK 基因的 跨界 能力

作为核心昼夜节律基因，CLOCK 在人类新皮层中却呈现三大 反常 特征：高表达且无节律性，调控大量非节律基因，且这种表达模式仅在人类中存在。论文共同通讯作者 Genevieve Konopka 指出： 人类与非人灵长类的基因组对比反复显示，CLOCK 在人类新皮层中特异性上调，这暗示它可能是人类高级认知进化的关键推手。

为验证这一猜想，研究团队构建了特殊的人源化小鼠（HU）：通过重组工程技术，将人类 CLOCK 基因及其侧翼调控区域导入 Clock 基因敲除小鼠体内，使其大脑中 CLOCK 的表达模式与人类新皮层高度一致 例如，HU 小鼠中 89% 的兴奋性神经元表达 CLOCK，与人类大脑的 86% 接近，而野生型小鼠仅为 62%。这一模型成为解锁 CLOCK 基因新功能的 金钥匙 。

实验数据说话

研究团队通过多层级实验，层层揭开 CLOCK 基因的 认知增强 机制：

认知测试： HU 小鼠展现 超能力

在经典的定势转换任务（评估规则学习与灵活决策能力）中，HU 小鼠完成反转学习的试验次数比野生型小鼠显著减少（效应量 Cohen s d=1.11），且这一结果在另一独立人源化小鼠品系中完全复刻（d=0.87）。更关键的是，仅过表达小鼠自身 Clock 基因的对照组（MS 小鼠）则与野生型表现无异，证明这是人类 CLOCK 基因特有的功能。

细胞层面：神经元连接 升级

单细胞测序显示，HU 小鼠的兴奋性神经元中，与树突生长、突触形成相关的基因（如 Tenm2、Sorcs2）显著上调。显微镜下可见，这些神经元的树突分支数量增加 30%，突触棘密度提升 25%，形成更复杂的神经网络。而当人类 iPSC 诱导的神经元敲除 CLOCK 后，树突复杂度和突触前 puncta 密度明显下降，反向验证了其核心作用。

人类新皮层中CLOCK的特异性上调

电生理证据：信号传递效率飙升

记录 HU 小鼠皮层神经元的兴奋性突触后电流（EPSC）发现，其自发 EPSC 频率比野生型增加 40%，总信号传递效率（频率 振幅）显著提升，表明神经元间信息交流更频繁。这种增强并非源于神经元兴奋性改变，而是实打实的 连接数量升级 。

CLOCK 基因如何让人类 脱颖而出 ？

研究揭示，CLOCK 基因的进化奥秘在于时空表达模式的革新：它跳出了昼夜节律的 生物钟框架 ，通过调控人类特异性开放染色质区域的基因（如 Tenm2 促进轴突生长，Sorcs2 维持突触形成），为大脑认知能力 加码 。 更值得关注的是，这种功能拓展可能与人类认知疾病密切相关。此前研究发现，CLOCK 基因异常与自闭症、精神分裂症等神经 psychiatric 疾病高度相关，而本次研究提示，其调控的神经元连接异常可能是关键病理机制。

综上，这项研究打破了对时钟基因的传统认知 CLOCK 不仅是昼夜节律的 管理者 ，更是人类大脑进化的 关键设计师 。它通过重塑神经元连接网络，为人类认知灵活性提供了分子基础，也为理解认知疾病、开发靶向治疗开辟了新路径。未来，探索 CLOCK 基因在神经干细胞中的作用，或将进一步揭开人类大脑 超凡进化 的终极密码。（100yiyao.com）

参考文献：

Yuxiang Liu et al, , Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-01993-4.

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