MLKL在肝纤维化中的多重作用 从肝星状细胞的坏死到活化 |
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来源:100医疗网原创2022-09-23 17336011
肝纤维化是反复或长期组织损伤后强烈伤口愈合反应的典型结果。其特征是细胞外基质的积聚及其缺损的降解,或两者兼有。谷氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)是肝细胞损伤的指标。
肝纤维化是反复或长期组织损伤后强烈伤口愈合反应的典型结果。其特征是细胞外基质的积聚及其缺损的降解,或两者兼有。谷氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)是肝细胞损伤的指标。
在几乎所有的慢性肝病中,包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、病毒性肝炎、自身免疫性疾病和胆汁淤积性肝病,它们都增加。肝细胞损伤诱导枯否细胞(KCs)的活化,枯否细胞是肝脏中的巨噬细胞,是炎症介质(包括细胞因子、一氧化氮、趋化因子或溶酶体和蛋白水解酶)的主要来源,进而加重细胞毒性。
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966599/
最近,那不勒斯Federico II大学的研究人员发表了一篇题为“MLKL在肝纤维化中的多重功能,从坏死到肝星状细胞活化”的综合文章,总结了MLKL在肝纤维化中从坏死到肝星状细胞活化的多重作用。
近年来,越来越清楚的是,程序性细胞死亡不仅限于细胞凋亡,还包括其他形式的调节性细胞死亡。坏死就是其中之一,它结合了外部凋亡途径的分子机制和类似坏死的执行。与凋亡不同,坏死首先由受体相互作用蛋白激酶(RIPK) 1和3的激活驱动,然后由假激酶混合谱系激酶样结构域(MLKL)的激活驱动。
MLKL的磷酸化导致其寡聚化。然后,寡聚MLKL结合并破坏质膜,释放细胞成分,包括损伤相关分子模式(DAMPs),并加剧炎症过程。在各种慢性肝病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中,坏死已经成为一种新的细胞死亡模式。
Mlkl的缺乏可降低肝脏的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受,并通过抑制肝细胞的自噬来保护高脂肪、果糖和胆固醇饮食(FFC)诱导的NASH。在各种肝脏疾病的小鼠模型中,对坏死的药物抑制可以减少肝脏炎症和纤维化。尽管坏死在许多肝脏疾病中起重要作用,但MLKL在肝纤维化中的作用仍不清楚。
此外,越来越多的证据表明,MLKL的功能不仅限于坏死,还可以通过非坏死功能作为多种疾病的调节剂。
MLKL在CCL4和bdl诱导的细胞毒性中促进肝脏炎症和纤维化。
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966599/
这项研究有助于更好地了解MLKL在肝纤维化发展中的作用。这清楚地证明了MLKL不仅是一种坏死效应物,而且还表现出一种非坏死效应,这应该在未来的药物治疗中加以考虑。然而,需要进一步的研究来评估MLKL在实质细胞和肝细胞中的不同贡献,以及药物抑制是否有望成为肝纤维化的一种治疗方法。(100yiyao.com 100医疗网)
参考
Valeria Pistorio等。MLKL在肝纤维化中的多种功能,从坏死下垂到肝星状细胞活化。治疗诊断学。2022年7月25日;12(13):5820-5823.doi : 10.7150/th编号76902
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