拒绝成长失控！发现导致肝纤维化的关键分子

用抗K19和Ki67(增殖标记物)或抗K19和裂解的caspase-3(凋亡标记物)的抗体对肝切片进行共免疫染色，显示实验组胆管细胞增殖明显减少，胆管细胞死亡高于对照组。TWEAK(一种可以刺激胆管细胞增殖的NIK刺激细胞因子)被应用于NIK缺陷型和非缺陷型胆管细胞。TWEAK只能增加后者的胆管细胞数量，这进一步说明胆管NIK可以通过调节胆管细胞的增殖和凋亡来促进胆管反应。

病理学检查显示，饲喂DDC后，实验组小鼠血浆丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)和胆红素明显低于饲喂DDC饮食的对照组小鼠，肝损伤和免疫细胞浸润(炎症)明显低于对照组小鼠，肝纤维化程度也较低。ANIT喂养和胆管结扎的结果相似，表明实验组小鼠对多种因素诱导的肝损伤、炎症和纤维化具有显著的抵抗能力，胆管细胞固有的NIK可能通过诱导导管反应促进这些病变。

测量TWEAK刺激的NIK/和NIK-/-胆管细胞培养物中已知与肝脏炎症和纤维化相关的各种细胞因子的表达水平，发现NIK-/-的表达明显低于NIK/，这表明胆管NIK可以有效刺激胆管因子的分泌，并激活肝巨噬细胞和肝星状细胞，从而促进肝脏炎症和纤维化。对NIK的选择性抑制剂化合物33(Compound33，C33)在治疗肝脏疾病中的潜力的进一步评估显示，在实验条件下，NIK被部分抑制，并且血浆ALT、ALP和胆红素的水平显著降低。