Senolytics之父谈抗衰老:第一种去除衰老细胞的药物仍有机会成功

来源：生物世界2022-10-12 1:39

细胞衰老是指细胞在进行生命活动的过程中，随着时间的推移，细胞增殖分化能力和生理功能逐渐下降的过程。老化细胞的积累与痴呆症、动脉粥样硬化、癌症、糖尿病和关节炎等疾病有关。

细胞衰老是指细胞在进行生命活动的过程中，随着时间的推移，细胞增殖分化能力和生理功能逐渐下降的过程。衰老细胞的积累与痴呆症、动脉粥样硬化、癌症、关节炎等疾病有关。

2015年，由梅奥诊所的詹姆斯l柯克兰博士领导的研究小组发表了一篇关于衰老细胞的开创性论文。Kirkland发现了第一种去除衰老细胞的Senolytics，并将用于治疗的化疗药物dasatinib与作为补充剂出售的植物提取物槲皮素相结合。其中，达沙替尼针对衰老的脂肪细胞祖细胞，槲皮素针对衰老的内皮细胞。基于这种组合药物的许多后续实验表明，Senolytics不仅可以减轻衰老细胞造成的负担，还可以有效防止其造成的身体功能障碍。从那以后，新的药物被发现并进入临床研究。

自从发现第一批感冒药以来，已经发现或创造了数百种其他药物。老年心理疗法也成为长寿领域最热门的话题之一。大量的临床试验正在进行中，许多公司也在寻求一系列与年龄相关的老年疗法研究。

最近，柯克兰也在国外媒体的报道中表达了他对衰老领域的看法和对老年药物的看法。

柯克兰的研究重点是细胞衰老对与年龄相关的功能障碍和慢性疾病的影响，特别是开发去除这些细胞并减轻其影响的方法，以延缓、预防、缓解或部分逆转与年龄相关的慢性疾病，延长健康生命，即没有残疾、痛苦、依赖和慢性疾病。

图片|詹姆斯伊尔克兰医生(图片来源：梅奥诊所官网)

目前，柯克兰的研究重点包括：

1)细胞老化。柯克兰的团队提出了去除衰老细胞可以提高健康寿命的观点，部分原因是因为观察到与正常小鼠相比，寿命延长的突变小鼠对衰老细胞的负担更低，而短命小鼠拥有更多这些细胞。

2)抗衰老药物。柯克兰和他的团队设计了一种新的策略，并发现了第一种抗衰老药物，即选择性消除衰老细胞的药物。他们揭示了衰老细胞用来保护自己免受其释放的杀死正常细胞和损害其附近组织的因素影响的机制。柯克兰的团队随后开发了一种方法，可以暂时禁用衰老细胞的这些保护机制，导致衰老细胞自杀，而不是杀死周围的细胞。这些抗衰老药物能有效延缓、预防、缓解或治疗小鼠的各种疾病和病症。他们目前正在对严重的衰老相关疾病进行临床试验，并显示出希望的早期迹象。

3)糖尿病、其他慢性病和细胞衰老。糖尿病和肥胖症与脂肪和其他组织中老化细胞的积累有关。柯克兰博士的团队正在研究通过去除衰老细胞或防止它们产生导致或加重功能障碍的因素来降低糖尿病严重性和并发症的方法。来自柯克兰实验室其他机构的合作者正在研究消除衰老细胞或其释放的因子对阿尔茨海默病、关节炎、痴呆症、癌症和一系列其他疾病的影响。

柯克兰说，老年医学面临的主要挑战之一是，细胞衰老是一种复杂的现象，尚未被完全理解。

衰老可能与防止癌症发展和组织重塑有关。怀孕期间胎盘也可能发生老化，并与婴儿通过产道有关。因此，人类不想失去制造衰老细胞的能力，但他们确实想摆脱已经存在一段时间并对组织造成损害的衰老细胞。

想要摆脱衰老并不容易。衰老细胞通常只能被先天系统清除，尤其是自然杀伤细胞。当衰老细胞的数量低于一定阈值时，先天免疫系统可以将其消灭，但超过阈值后，衰老细胞的增殖超过了免疫系统的消灭能力，数量增加，并可能出现在身体的其他部位。细胞老化研究的最大挑战之一是确定哪些细胞实际上已经老化。柯克兰说。

另外，柯克兰提到，目前对于衰老还没有一个明确的定义。衰老细胞的确切性质取决于原始细胞类型、衰老时间、诱发衰老的原因和微环境，没有确切的衰老标记。

尽管面临挑战，但成功的抗衰老药物的社会效益是显著的，许多临床试验正在进行，其中许多试验是由转化Gero科学网络(TGN)进行的。TNG由美国国立卫生研究院资助，汇集了梅奥诊所和哈佛和平条约。

翰霍普金斯大学等组织。

TNG 为进行这些临床试验提供了基础设施，包括监管支持、生物支持、从血液样本中生成存储库，以及用于老年科学分析的设施。目前，有来自 13 个机构的这些试验的生物样本集中进入并进行集中测试。

TGN 不仅研究 senolytics，它还研究像这样的药物，还有关于 sirtuin 激动剂、NAD 前体、抗炎药和 CD38 抑制剂的试验。

Kirkland 介绍，所有试验大概会测量 150 个参数，采集血液、尿液、痰液等样本进行表观遗传学、微生物组检测。仅在 TGN 内，就有30 项抗衰老药物的临床试验正在进行中，另外 15 项已计划进行。试验中研究的适应症涵盖了广泛的疾病，包括儿童癌症幸存者、冠状病毒、阿尔茨海默氏症、轻度认知障碍、老年妇女虚弱、肥胖、糖尿病和肾功能障碍。

还有针对特发性肺纤维化的试验计划， Kirkland 说。 该试验的第一阶段部分已经发表，表明仅使用几剂抗衰老药物，老年特发性肺纤维化患者的虚弱程度就会降低。

那么，Kirkland 对 Senolytics 将被证明是某种与年龄相关的疾病的成功干预有多乐观呢？ 三四年前，我有 0.001% 的机会证明它们可能会有效，现在我有 20% 的机会，我已经工作了足够长的时间并完成了足够多的临床试验，我仍然认为有 80% 的失败机会或 20% 的机会可能会成功。

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