《自然·遗传学》:你不喜欢运动 也许你真的是天生的！超过70万人的全基因组关联研究发现了99个与运动和久坐有关的基因

103010:你不喜欢运动，可能是天生的吧！超过70万人的全基因组关联研究发现了99个与运动和久坐有关的基因。

来源：奇点蛋糕2022-10-13 14:16

在这项研究中，整合了多个数据，并对不同种族的体力活动相关表型进行了GWAS荟萃分析。与之前的研究相比，样本量增加了一倍，并且发现了与MVPA和LST相关的新的基因变异。

一个人的健康是靠不动来破坏的，靠运动来维持很久(据说是苏格拉底的一句名言)。

虽然大家都认可这个道理，但并不是每个人都能做到。有些人甚至抱着这样的座右铭：能坐就不要站；能躺就别坐。

也许这里有人会说：我不想动，因为上班太累了。诚然，社会环境等外部因素确实会影响我们的身体活动水平[1]。但是科学家发现，有些人不喜欢运动是天生的，也就是说是遗传的，遗传率在31%-71%之间[2]。

那么，这些天生不喜欢运动的人有什么区别呢？

最近，由瑞典乌普萨拉大学的马塞尔登霍和西奈山伊坎医学院的汪哲领导的研究小组在《自然遗传学》年发表了重要的研究成果[3]。

他们对51项研究中的703，901人进行了全基因组关联研究(genome-wide association study)的元分析，发现了99个与中高强度身体活动(MVPA)、屏幕娱乐时间(LST)、久坐通勤和久坐工作的自我报告行为相关的基因。

他们还发现，与LST相关的基因座主要是骨骼肌中表达的一些基因，这些基因的表达在抗阻训练后会发生变化。

论文截图

GWAS在许多疾病研究领域发现了大量相关的基因变异，但在体育活动中很少有GWAS的相关信号。一方面是现有的研究样本不够，另一方面是不同的研究采用了不同的体力活动的测量方法[4]。

然而，最近一项使用英国生物银行数据的GWAS研究发现，9个位点与自我报告的MVPA相关，8个位点与仪器测量的身体活动和久坐行为相关[5，6]。这表明身体活动是一种多基因遗传特性，因此仍然存在未发现的影响身体活动的遗传变异。

由于首先要做的当然是增加样本量，以发现与身体活动相关的新变化，马塞尔登霍德的团队整合了大量相关研究，并进行了元分析。他们发现了91个与MVPA(样本量n=606820)、LST(n=526725)、通勤中的久坐行为(SDC，n=159606)和

四种自我报告的体力活动相关表型

由于在非欧洲人群中没有发现新的相关信号，研究人员进行了多种族性别特异性荟萃分析，并发现了8个额外的相关位点。最后，在99个位点上总共发现了104个独立相关的遗传变异。

对于每种表型，有88个基因座与LST相关，11个基因座(4个与LST一致)与MVPA相关，4个基因座与SDW相关，没有基因座与SDC相关。

然而，Marcel Denhoe团队研究的身体活动数据来自参与者的自我报告，因此需要证明他们发现的相关信号在仪器测量数据中具有相同的相关方向。也就是说，自我报告数据中的变化与更多的MVPA有关，那么仪器测量数据中的相同变化也应该与更多的运动时间有关，而不是更多的久坐时间，反之亦然。

众所周知，共同相关变异中相关方向相同的两个表型，会表现出正的遗传相关；反之，如果不一致，就会表现出负的遗传关联。相关值越大，两种表型共享的临界相关变异越大，两种表型往往具有相似的调节机制。

因此，研究人员首先检查了LST和MVPA与相应的仪器测量表型之间的遗传关联，发现LST与仪器测量的久坐时间(ACC久坐时间)、行走时间(AccWalking time)和适度运动时间(AccMod)之间的遗传关联分别为0.33、-0.44和-0.38，而MVPA与三者之间的遗传关联分别为-0.14和0.38。

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上述分析结果表明，不同来源数据的关联信号的关联方向总体上一致，具体到单个基因座上，研究人员发现此前报道的8个与仪器测量体能活动相关的基因座中有5个在两个数据中关联方向一致，而自述数据中则有43个基因座在两个数据中关联方向一致，进一步说明自述体能活动数据是与仪器测量的客观数据较为一致的可靠数据。

除此之外，研究人员利用他们的GWAS荟萃分析结果，构建了LST和MVPA的多基因风险评分（PGS），然后在BioMe BioBank中检验LST和MVPA与相应PGS的关系。他们发现具有更大的MVPA PGS的参与者中，每周超过30分钟MVPA的比例更高；而具有更大的LST PGS的参与者中，MVPA的比例更低。

具体差多少呢？与第4～6十分位LST PGS的参与者相比，位于最高十分位的参与者每周超过30分钟MVPA的可能性要低26%（OR=0.74[0.55-0.99]），是不是有些人找到不喜欢运动的 借口 了呢？

在大众的普遍认知中，不运动就会肥胖，那么在遗传学上，肥胖是不是和LST以及MVPA有相同的遗传机制呢？研究人员发现肥胖相关的表型和LST以及MVPA存在遗传关联，特别是对于体脂率，遗传相关性分别为0.4和-0.3。与之对应的是，前面提到的99个关联基因座中有11个已经被报道与肥胖相关表型有关。

此外，研究人员还发现LST和MVPA与心代谢疾病、糖代谢、冠心病也存在遗传关联，并且更少的久坐行为和更高的体能活动水平与更低的患、心血管疾病、甚至是的风险有关。

尽管肥胖相关的表型与LST和MVPA有相同的遗传机制，但是它们之间的因果关系还值得探究。研究人员利用多种孟德尔随机化方法，分析了LST和MVPA与肥胖相关表型以及一些其他疾病和风险因素之间的因果关系。他们发现LST和BMI互为因果，只是LST对BMI的影响比BMI对LST的影响大2~3倍。

因此在分析其他的疾病以及风险因素与LST和MVPA之间的因果关系时，研究人员便将结果分成了校正BMI和不校正BMI两组，在单变量分析中，更少的LST会导致更高水平的高密度脂蛋白，更大的双亲死亡年龄以及更低的2型糖尿病等疾病风险。而多元分析表明，更少的LST带来的保护性效应是由BMI介导或者被BMI掩盖，因此研究人员认为应该受到关注的仍然是体能活动时间。

CAUSE和MR-PRESO两种方法评估BMI和LST之间的因果关系（图a）；LST与其他疾病以及风险因素的一元和多元MR分析（图b）

接着，研究人员在分子层面分析了LST和MVPA相关的变异所涉及的调控机制。

虽然想不想运动主要还是依赖大脑对身体发布的指令，但在这其中骨骼肌有着关键作用。因此研究人员便比较了阻力运动前后骨骼肌中基因转录水平的变化，发现发生变化的基因富集了与LST相关性最显著SNP附近的基因（p=0.02）。

然后研究人员利用DEPICT工具分析了LST和MVPA相关基因在组织中富集表达情况，发现视网膜、视皮质、枕叶、大脑皮层是相关基因最为富集的组织。由此研究人员推测，因为MVPA而发生表达量变化的基因在这些组织中可能起着视觉信息处理的作用，而视觉信息处理能力的细微差异则可能会影响人们去运动的想法，并且MVPA也有可能减缓与和年龄有关的认知衰退。

随后研究人员结合表观组学数据以及基因-变异共定位方法，对LST和MVPA的GWAS结果 99个基因座中的104个变异进行了基因共定位，在70个LST和8个MVPA相关基因座中分别得到了268和39个候选基因，并对46个基因进行了重要性排序（LST相关的42个，MVPA相关的6个，有2个重复）。而这46个基因指向的通路包括细胞运动、细胞内吞作用以及肌肉病变，但研究人员表示这些基因的功能还需要实验验证。

以往的研究已经报道了58个与体能活动有关的基因[4]，研究人员发现其中56个基因上存在与LST和MVPA有关且关联p＜0.05的变异，而包含关联p达到全基因组显著性的基因有三个：APOE、PPARD、ACTN3。

APOE是有名的阿尔茨海默病相关基因，再一次表明运动和认知之间存在关系。ACTN3则编码IIA和IIX型肌纤维的结构组分。研究人员发现ACTN3的内含子区域有两个变异 rs679228和rs2275998分别与LST和MVPA有关，而后者与ACTN3的一个错义变异rs2229456是完全连锁关系（LD = 1），并且根据CADD（一个变异注释数据库）的注释，rs2229456可能影响蛋白质功能，同时其C等位与更少的LST（p=1.4 10-4）和更多的MVPA（p=8.3 10-7）都有关。