AAV基因疗法帮助失明数十年的先天性忧郁症患者恢复夜视能力

来源：生物世界2022-10-13 14336020

眼睛是心灵的窗户，可惜不是每个人都能拥有一双明亮的瞳眸。在盲人患者的视野里，世界并不是五彩缤纷的，眼前全是黑色或虚无。

眼睛是心灵的窗户，可惜不是每个人都能拥有一双明亮的瞳眸。在盲人患者的视野里，世界并不是五彩缤纷的，眼前全是黑色或虚无。

研究表明，人脑主要通过视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉五种感官接收外界信息，至少80%以上的外界信息是通过视觉获得的。所以，失明对人来说是一件非常不好，非常可怕的事情。不仅给盲人带来诸多不便，也严重打击了盲人的精神信仰。

长期以来，治疗失明极其困难，临床上一直缺乏有效的方法。许多先天性失明和进行性失明都与基因突变有关。近年来，随着基因治疗技术的成熟，越来越多的研究试图通过基因治疗来治疗失明。

Leber先天性黑蒙(LCA)是最早也是最严重的遗传性视网膜病变，也是最常见的先天性失明疾病之一。每4万名新生儿中约有1人患病，出生时或出生后1年内双眼视功能逐渐丧失，导致婴幼儿先天性失明。

最近，宾夕法尼亚大学的研究人员发表了一篇研究论文，题为：在细胞子问题“科学”中认知盲退化后几天内恢复夜视。

在这项研究中，两名儿童时期因遗传性先天性黑蒙而失明的患者在失明20或30年后接受了实验性AAV基因治疗。短短几天后，他们的夜视能力惊人地恢复了。

这两名患者患有由GUCY2D基因突变引起的先天性忧郁症。治疗前，他们晚上完全失去了视力。患者的一只眼睛被注射了携带正确版本的GUCY2D基因的AAV病毒载体。经过几天的治疗，接受治疗的眼睛夜视能力明显增强，接近正常夜视能力。

先天性忧郁症多为常染色体隐性遗传。目前已发现24种基因突变导致不同类型的先天性忧郁症。例如，2017年12月，Spark公司的AAV基因疗法获得批准，该疗法通过AAV病毒载体向视网膜细胞递送正确的RPE65基因，从而治疗先天性黑蒙2型。这种疗法的价格高达85万美元/年。2018年12月，张峰创立的Editas Medicine获得FDA批准，通过CRISPR-Cas9基因编辑治疗CEP290基因突变导致的先天性黑变病10型。

高达20%的先天性忧郁症患者是由GUCY2D基因突变引起的，该基因编码视网膜感光细胞中光转导级联所需的关键蛋白。光转导级联是将光信号转化为神经元信号的过程。以往的研究表明，GUCY2D基因突变导致的先天性忧郁症患者往往有一些存活的感光细胞，特别是在杆状细胞丰富的区域(负责夜视)，这表明如果GUCY2D存在，杆状细胞光转导就可以重新工作。

在这项研究中，研究小组对两名因GUCY2D基因突变导致的先天性抑郁症患者使用了高剂量AAV基因疗法。这两名患者是一名19岁的男性和一名32岁的女性，他们在童年时期有严重的视力障碍。现在白天光线强的时候，他们的视力严重不足，但是到了晚上，他们其实就是盲人，对光的敏感度还不到正常人的万分之一。

研究小组只治疗了患者的一只眼睛，并使用另一只未治疗的眼睛作为对照来测量治疗效果。经过治疗后，测试表明，在这两名患者中，接受治疗的眼睛在弱光条件下对光的敏感度增加了数千倍，基本纠正了最初的夜视缺陷。

研究人员使用九种互补的方法来测量患者的光敏感度和功能视觉。这些测试包括弱光条件下的房间导航能力测试和小学生对光的无意识反应。测试继续显示基于视杆细胞的弱光下视力显著改善，患者的日常生活也得到了改善。例如，他们现在可以在黑暗中识别物体和人。

此外，令人惊讶的是，这种基因治疗的改善效果非常迅速，仅在治疗8天后，就有两名患者表现出可观察到的治疗效果。

本研究结果证实，AAV治疗传递GUCY2D基因可以恢复视杆细胞的光感受器功能。这项研究还强调了一个值得关注的事实：在一些先天性视力严重下降的患者中，调节视力的视网膜细胞网络在很大程度上仍然是活跃和完整的，只需要补充一种缺失的蛋白质，就可以使视网膜网络重新工作，改善视力。

塞缪尔g。

Jacobson教授

该研究的领导者、宾夕法尼亚大学眼科学教授Samuel G. Jacobson表示，这些令人兴奋的结果表明，光转导基本分子机制在一些先天黑蒙症患者中仍基本保持完整，因此，即使在失明几十年后仍可以接受基因治疗并得到视力改善。

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