STM：中山大学团队找到肠癌“照妖镜”，首次发现抑制SIRT2可以让肠癌细胞“现身”！

来源：奇点糕 2025-08-05 09:15

中山大学附属第六医院杨孜欢团队首次揭示了去乙酰化酶SIRT2调节肠癌免疫逃逸的机制，并证实抑制SIRT2活性，有望成为改善免疫治疗对pMMR肠癌疗效的新方法。

是全球第三大常见。

近年来，治疗改善了错配修复缺陷（dMMR）肠癌患者的预后，但是对于占比高达95%的错配修复正常（pMMR）肠癌患者而言，他们容易对免疫治疗产生耐药性。

要想让免疫治疗全面改善肠癌患者的预后，找到让pMMR肠癌患者对免疫治疗敏感的方法是关键。

近日，由中山大学附属第六医院杨孜欢领衔的研究团队，在著名期刊Science Translational Medicine上发表了一篇重要研究论文。

他们首次发现，抑制去乙酰化酶SIRT2活性，会促进错配修复蛋白MLH1的泛素化降解，增加肠DNA损伤，激活cGAS-STING通路；还可以刺激肿瘤新抗原的产生，并增强MHC-I的表达，从而将肿瘤微环境重编程为免疫活跃状态，并诱导持久的全身免疫记忆。

研究结果还表明，SIRT2抑制剂可以让肠癌对PD-1抑制剂更敏感，增强免疫治疗效果。中山大学附属第六医院高倩玲、杨兰兰和叶树标是论文的共同第一作者。

为了寻找肠癌的弱点，杨孜欢团队对95例未接受术前化疗或放疗的II/III期肠癌患者的肿瘤和正常组织，进行了蛋白质组学分析。

在肿瘤组织中显著上调且与总生存预后不良相关的蛋白中，去乙酰化酶SIRT2是唯一一个在不同数据集中均出现的蛋白。值得注意的是，与dMMR肠癌组织和细胞系相比，pMMR肠癌细胞的SIRT2表达更高。显然，SIRT2高表达意味着肠癌对免疫治疗的反应不佳。

后续研究还发现，在pMMR肠癌中，SIRT2表达水平与CD8阳性T细胞浸润负相关，但在dMMR肠癌中则没有这种相关性。这说明，SIRT2在pMMR肠癌中发挥关键作用。总的来说，SIRT2应该是治疗肠癌的一个潜在靶点。

于是，杨孜欢团队先探索了敲除癌细胞SIRT2编码基因或用AGK2抑制SIRT2活性的影响。体外研究结果显示，CD8阳性T细胞的迁移、增殖和活性均增加。虽然SIRT2抑制部分限制了肠癌细胞的增殖，但当存在CD8阳性T细胞时，抗肿瘤作用更为明显。

基于荷瘤小鼠模型的研究发现，敲低SIRT2编码基因会导致CD45+CD8+GZMB+和CD45+CD8+PD-1+细胞浸润增加，细胞毒因子Gzmb和Ifng表达升高。这些结果表明，SIRT2在限制CD8阳性T细胞的募集和激活方面，发挥免疫调节作用。

考虑到SIRT2与pMMR肠癌关系密切，杨孜欢团队推测SIRT2可能影响了错配修复系统。分析结果显示，SIRT2的过表达或敲低分别增加或抑制了错配修复蛋白MLH1表达。

从机制上看，去乙酰化酶SIRT2会直接与MLH1结合，导致MLH1乙酰化水平降低，抑制了MLH1的泛素化降解；而抑制SIRT2的活性，则会导致MLH1的乙酰化和泛素化水平升高，加速MLH1的降解。

由于SIRT2调节了错配修复蛋白MLH1的稳定性，因此，抑制SIRT2导致的MLH1降解，显然会增加DNA损伤，增加核DNA泄漏到细胞质中，激活cGAS-STING通路，并上调下游CCL5，从而募集CD8阳性T细胞进入肿瘤微环境。基于SIRT2抑制剂AGK2的研究，也证实，用AGK2抑制SIRT2可以通过重新编程肿瘤微环境，增强免疫激活和限制肿瘤进展，进而促进抗。

考虑到抑制SIRT2会促进DNA损伤，杨孜欢团队想知道这是否会诱导新抗原的产生。在对AGK2治疗的皮下肿瘤进行全外显子组和转录组测序后，他们发现确实有新抗原产生，而且SIRT2抑制通过MHC-I促进肿瘤新抗原的产生和呈递，进而激活CD8阳性T细胞。值得一提的是，他们还发现，AGK2治疗会诱导系统性免疫记忆，产生持久的全身性抗肿瘤免疫。

在研究的最后，杨孜欢团队研究了AGK2是否可以使pMMR肠癌对PD-1抑制剂敏感。初步研究结果表明，AGK2联合PD-1抑制剂治疗pMMR肠癌模式小鼠，与单药治疗相比，产生了最强烈的抗肿瘤效果，并延长了小鼠的生存期，而且没有体重减轻或毒性。

总的来说，中山大学附属第六医院杨孜欢团队首次揭示了去乙酰化酶SIRT2调节肠癌免疫逃逸的机制，并证实抑制SIRT2活性，有望成为改善免疫治疗对pMMR肠癌疗效的新方法。

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