刚发Science，又发Nature！靶向“不可成药”，David Baker团队开发多款治疗工具

蛋白质结构研究长期聚焦于那些具有稳定三维结构的蛋白质。然而，人体中近一半的蛋白质都属于 内在无序蛋白 （IDPs）或含有 内在无序区域 （IDRs），这些分子缺乏固定结构却参与关键的细胞信号传导、应激反应和疾病进程。由于构象高度灵活，这类靶点一直被认为 不可成药 ，传统药物设计方法难以应对。

Baker团队在《科学》杂志发表的一项研究突破了这一限制。他们开发了一种名为 logos 的计算设计策略，能够为几乎任何无序蛋白或肽段靶点构建特异性结合蛋白。这项研究的核心创新在于建立了一个包含1000个预制部件的 零件库 ，通过组合这些部件，研究团队成功为43个测试靶点中的39个设计出了高亲和力结合蛋白。

这项研究采用了物理基础设计与深度学习相结合的策略。研究人员首先使用经典设计方法生成具有重复肽段序列专用口袋的延伸重复蛋白支架，然后利用深度学习工具对这些口袋进行重组和通用化。对于每个靶点无序蛋白区域，系统会搜索最优结合模式，再通过机器学习优化结合蛋白的亲和力。

实验验证显示，大多数设计出的结合蛋白与靶点的解离常数达到皮摩尔至纳摩尔级别，并且展现出极高的特异性。这些设计蛋白已成功应用于细胞成像、体外肽段捕获和细胞信号通路调控等多个场景。例如，研究团队设计了一种针对阿片肽dynorphin的结合蛋白，在实验室培养的人体细胞中成功阻断了疼痛信号传导。

该设计平台为靶向无序蛋白区域提供了通用解决方案，有望在蛋白质组学分析、癌症相关细胞外受体靶向、G蛋白偶联受体信号拮抗等领域发挥重要作用。随着这一技术的进一步发展，科学家们或许能够攻克更多传统方法难以应对的疾病靶点，为药物开发开辟全新途径。