Cell：空间组学终极方案？RAEFISH实现单分子与全基因组的“鱼与熊掌兼得”

来源：生物探索 2025-10-07 15:15

RAEFISH及其衍生技术Perturb-RAEFISH的问世，不仅仅是为生命科学家的工具箱里增添了一件新工具，它更像是一种“范式转换”。

想象一下，我们想绘制一幅前所未有的生命地图。这幅地图不仅要标出城市（细胞）的位置，还要能瞬间洞察每座城市里每一位市民（基因）正在进行的活动。在过去的几年里，生命科学领域一直在追求这样的地图，这项技术被称为空间转录组学 (spatial transcriptomics)。然而，绘图师们始终面临一个两难的抉择：要么拥有一张能看清整个国家轮廓但城市细节模糊的卫星图（高通量测序技术，覆盖全基因组但分辨率低），要么得到一张能看清城市里每条街道、每个行人的超高清街景照，但只能拍摄预先选定的几个街区（成像技术，单分子高分辨率但基因通量低）。这种 鱼与熊掌不可兼得 的局面，极大地限制了我们在未知领域进行自由探索和无偏见发现的能力。

现在，这一困境或许将被打破。10月1日《Cell》的研究报道 Sequencing-free whole-genome spatial transcriptomics at single-molecule resolution ，带来了一项名为RAEFISH的革新技术。它如同一台能同时实现广角全景和微距特写功能的超级相机，让我们第一次有机会在单分子级别，以前所未有的清晰度和完整性，去 看到 并 聆听 整个基因组在组织和细胞内演奏的复杂交响乐。

鱼与熊掌的困境：空间转录组学为何渴望 高清全景 地图？

要理解RAEFISH技术的突破性，我们先来看看要解决的核心难题。从最简单的微生物到我们人类，其复杂的功能都源于一个看似简单却又无比深奥的原则：在正确的时间、正确的地点，让正确的基因发挥作用。一个肝细胞和一个神经元拥有几乎完全相同的基因组 蓝图 ，但它们之所以形态各异、功能悬殊，正是因为它们在各自的空间位置上，激活了截然不同的基因表达 程序 。

空间转录组学 (spatial transcriptomics)的诞生，就是为了破译这本写在空间维度上的 生命之书 。它的核心目标是回答一个终极问题：在一个完整的组织样本中，成千上万个基因的活性（以RNA转录本的形式存在）是如何在空间上分布的？

在此之前，主流技术路线主要分为两大阵营，各有千秋，也各有无法回避的短板。

第一大阵营是基于高通量测序 (high-throughput sequencing)的技术。这类方法，如广为人知的10x Visium，其工作原理可以比作给组织切片盖上一张布满了 邮政编码 的网格。组织中的RNA分子会 掉落 到这张网上，并被贴上对应位置的 邮政编码 （即空间条形码,spatial barcode）。随后，研究人员将所有贴好标签的RNA收集起来进行测序，最后根据 邮政编码 将基因表达信息 投递 回原来的空间位置。这种方法的巨大优势在于其 广度 ，它能够一次性检测全基因组中几乎所有的基因，为我们提供了一张全面的基因表达地图。然而，它的 阿喀琉斯之踵 在于分辨率。当前的网格 像素点 (spot) 通常直径在几十微米，一个像素点内往往包含了多个甚至十几个细胞。这意味着我们得到的是一个区域内细胞基因表达的 平均值 ，无法精确到单个细胞，更不用说看清细胞内部RNA分子的亚细胞定位 (subcellular localization) 了。这就像我们虽然拥有了整个国家的卫星地图，但却无法分辨出城市里的具体建筑。

第二大阵营是基于成像 (imaging-based)的技术，其中的佼佼者包括MERFISH和seqFISH+。这类方法走的是完全不同的路线，它们追求的是极致的 精度 。其核心思想是 眼见为实 ，直接在原位的细胞或组织中，利用荧光标记来 点亮 特定的RNA分子。通过巧妙的编码和多轮成像策略，研究人员可以像玩 连连看 游戏一样，通过不同颜色、不同轮次的荧光信号组合，来识别出成百上千种不同的RNA分子。这种技术的空间分辨率可以达到单分子级别，我们不仅能看到一个RNA分子在一个细胞里，甚至能看清它是在细胞核还是细胞质里。这无疑是一张超高清的 街景图 。但它的局限性在于 视野 ，由于技术和光学上的限制，目前这类方法通常只能预先选择几百到几千个基因进行检测。这意味着，研究人员必须基于已有的知识或假设来挑选目标基因。如果组织中某个关键的、但未知的基因不在这个预设的 拍摄列表 上，我们就会与重要的发现失之交臂。这对于探索性、无偏见 (unbiased)的研究来说，是一个巨大的束缚。

因此，整个领域都迫切地期待着一种能够将二者优点结合起来的理想工具：既要有全基因组的覆盖度，又要有单分子的分辨率。这正是RAEFISH技术应运而生的背景，它试图正面回应这一挑战，为我们提供那张梦寐以求的 高清全景 生命地图。

另辟蹊径的融合：RAEFISH如何巧妙结合两种技术之长？

RAEFISH的全称是 反向锁式扩增子编码荧光原位杂交 (Reverse-padlock Amplicon Encoding Fluorescent in situ Hybridization)。这个名字听起来有些拗口，但拆解开来，我们就能发现其设计的巧妙之处。它并非简单地对某一技术进行改良，而是像一位高明的工程师，从两种截然不同的技术流派中汲取灵感，并将其核心部件进行重组与优化，创造出一个全新的、性能更优越的系统。

第一步：巧妙的探针设计， 反向锁式探针 带来的成本革命

一切的起点，在于如何识别组织中那成千上万种不同的RNA分子。RAEFISH在这里引入了一个关键创新， 反向锁式探针 (reverse padlock probe)。传统的锁式探针 (padlock probe) 是一种线性的DNA寡核苷酸，其两端序列可以与目标RNA上的相邻区域互补配对。在连接酶的作用下，探针两端被 锁上 ，形成一个环状结构。而RAEFISH的设计则恰恰相反：它将与目标RNA结合的识别序列放在了探针的中间部分，而将两端设计成了固定不变的通用序列。

这个看似简单的 反向 设计，却带来了革命性的变化。它使得覆盖全基因组的探针库可以通过大规模的寡核苷酸池 (oligo pool) 合成技术，一次性、低成本地被制造出来。因为所有探针的两端都是相同的，这大大简化了后续的扩增和处理流程。相比之下，那些需要为每个基因单独合成特异性探针的方法，在扩展到全基因组规模时，成本会呈指数级增长，变得异常昂贵。

研究人员进行了一个直观的成本比较：构建一个靶向23,000个人类基因的RAEFISH探针库，其寡核苷酸池的采购成本约为5,132.40美元，并且这个探针库可以被扩增用于至少2,000次实验。而一个基于传统独立合成策略的探针库，若要覆盖同样数量的基因，其成本将高达58,220美元，且仅能支持少数几次实验。折算到单次实验，RAEFISH的成本效益比传统方法高出超过123倍。这不仅仅是数字上的差异，它意味着全基因组级别的空间成像研究，将从少数顶级实验室的 奢侈品 ，变为更多研究者可以触及的常规工具。

第二步：信号放大， 滚环扩增 打造的分子灯塔

识别到目标RNA后，下一个挑战是如何让这个信号变得足够明亮，以便在复杂的组织背景中被清晰地看到。RAEFISH沿用了成熟的滚环扩增 (Rolling Circle Amplification, RCA)技术。当反向锁式探针被成功 锁 在目标RNA上后，它就成了一个环形的DNA模板。此时，一种特殊的DNA聚合酶会以这个环为模板，像一个永不停歇的复印机，一圈又一圈地进行DNA复制，最终在原位生成一条由数百个重复序列拷贝串联而成的长链DNA，即滚环扩增子 (rolling circle amplicon)。每一个原始的RNA分子，就这样被转换成了一个巨大的、可被后续荧光探针识别的 分子灯塔 ，其信号被放大了成百上千倍。

第三步：信息解码，借鉴MERFISH的 条形码 系统

现在，有了成千上万个明亮的 分子灯塔 ，但如何区分哪个灯塔对应哪个基因呢？这便是RAEFISH设计中最精巧的另一环，它借鉴了MERFISH技术的多重荧光原位杂交 (multiplexed FISH)解码策略。

研究人员设计了一个由94种不同序列的 读出探针 (readout probe) 组成的工具箱。对于每一个基因，他们会设计一条独特的 编码探针 (encoding probe)。这条编码探针能够特异性地结合到对应基因的RCA扩增产物上，并且它自身携带了4个 插槽 ，可以分别被94种读出探针中的某4种所识别。

解码过程就像一个多轮的 点名 游戏。在第一轮，研究人员加入被荧光染料标记的第1号和第2号读出探针，进行成像，然后洗掉。在第二轮，加入第3号和第4号读出探针，成像，再洗掉 这个过程会持续47轮。如果一个RNA分子所对应的条形码是 1001... ，那么它只会在第一轮（因为1号读出探针的存在）和第四轮（因为4号读出探针的存在）发出荧光信号。通过记录每个信号点在所有轮次中的 亮-灭 模式，研究人员就可以构建出一个二进制的 数字条形码 ，从而准确地识别出这个RNA分子的基因身份。

这种 94选4 的编码方案还有一个巨大的优势：在任何一轮成像中，平均只有大约4% (4/94)的信号点会被点亮。这种稀疏的点亮模式，极大地降低了信号在空间上的拥挤和重叠，这对于在全基因组尺度上同时成像数万个基因至关重要。如果像某些方法那样，每一轮都点亮四分之一的信号，那么在全基因组水平上，整个视野将会变成一片模糊的光海，无法分辨。

通过这三步巧妙的融合，RAEFISH成功地搭建了一座桥梁，连接了高通量和高分辨率两个世界，为实现 高清全景 的生命地图铺平了道路。

初试牛刀：在细胞的微观世界中，RAEFISH交出了怎样的答卷？

研究人员选择了一种常见的人类肺腺系A549作为RAEFISH的第一个 试炼场 ，旨在回答几个核心问题：它真的能覆盖全基因组吗？分辨率真的达到单分子水平了吗？结果可靠吗？

覆盖度与分辨率的直观展示

实验结果令人振奋。利用靶向超过23,000个人类基因（包括16,501个蛋白质编码基因和6,811个长链非编码RNA）的探针库，RAEFISH成功地在A549细胞中捕捉到了海量的基因表达信号。经过解码，平均每个细胞中可以检测到3,749个RNA分子，这些分子来自于1,287个不同的基因。在显微镜下，这些解码后的RNA分子呈现为色彩斑斓的光点，清晰地分布在细胞的各个角落，每一个光点都代表着一个单独的RNA分子，直观地证明了其单分子分辨率的能力。

可靠性与准确性质疑

当然，看得见不代表看得准。为了验证结果的可靠性，研究人员进行了一系列严格的 对标测试 。首先是可重复性。他们对两个独立的生物学重复样本进行了RAEFISH分析，结果显示，两种样本检测到的基因拷贝数之间表现出高度的一致性，其皮尔逊相关系数 (Pearson correlation coefficient) 高达0.85，表明该技术的结果是稳定且可信的。

其次是与 金标准 的比较。他们将RAEFISH检测到的基因表达丰度与传统的批量RNA测序 (bulk RNA-seq)数据进行了对比。RNA-seq是测量基因平均表达水平的黄金标准。结果显示，二者之间具有良好的相关性，其斯皮尔曼相关系数 (Spearman s correlation coefficient) 为0.66，这证实了RAEFISH能够准确地反映基因的真实表达水平。

与现有技术的 坦诚对话

为了更清晰地定位RAEFISH在现有技术谱系中的位置，研究人员还进行了一场与高分辨率成像技术代表MERFISH的 正面交锋 。他们设计了一个靶向492个基因的MERFISH探针库，在相同的A549细胞中进行检测。结果显示，对于这492个共同靶向的基因，MERFISH的检测灵敏度更高。具体来说，RAEFISH的相对检测效率大约是MERFISH的8.3%。

这个数据看似是RAEFISH的 短板 ，但它恰恰揭示了这项新技术的核心价值所在：这是一次以灵敏度的适度牺牲，换取通量上几个数量级提升的战略性权衡。MERFISH像一位技艺精湛的狙击手，可以对少数几个目标进行打击；而RAEFISH则像一支拥有广域侦察能力的军队，虽然对单个目标的识别精度略逊于狙击手，但它能同时扫描整个战场，发现所有潜在的威胁和机遇。对于旨在进行无偏见、探索性研究的研究人员而言，后者的价值在很多情况下是无可比拟的。

超越基因计数：揭示亚细胞世界的秘密

RAEFISH的能力远不止于 数点 。得益于其单分子分辨率，它还能揭示RNA在细胞内的精细空间排布。研究人员利用细胞核染料DAPI的信号，将每个检测到的RNA分子区分为 细胞核内 或 细胞质内 。分析结果与已有的生物学知识高度吻合：例如，作为蛋白质合成模板的信使RNA (mRNA) 主要在细胞质中发挥作用，而大量的长链非编码RNA (lncRNA) 则在细胞核内调控基因表达。数据显示，lncRNA的平均核内比例显著高于蛋白质编码基因的RNA。更具体地，像`NEAT1`和`MALAT1`这类经典的核内lncRNA，其核内定位比例非常高；而像`H19`和`TUG1`这样已知在细胞质中发挥功能的lncRNA，则呈现出更低的核内比例。这表明RAEFISH不仅能告诉我们 有什么 ，还能告诉我们 在哪里 ，为理解基因功能的空间调控提供了宝贵的信息。

通过在A549细胞中的初次亮相，RAEFISH成功证明了自己并非一个停留在理论上的概念，而是一个强大、可靠且信息丰富的研究工具，它已经为深入更复杂的生物学系统做好了准备。

深入 组织 腹地：从肝脏的分区到胎盘的对话

细胞系是理想的试验田，但生命科学的终极目标是理解真实组织和器官的运作机制。组织，这个由多种细胞类型构成的、高度结构化的三维社区，才是RAEFISH真正施展拳脚的舞台。研究人员将目光投向了三个截然不同的哺乳动物组织：肝脏、胎盘和淋巴结，旨在检验RAEFISH在复杂环境中的普适性和发现能力。

肝脏：重绘功能分区的精细地图

肝脏是人体的 化工厂 ，其内部存在着一种被称为 肝小叶分区 (liver zonation) 的巧妙空间结构。血液从门静脉 (portal vein) 流入，经过肝血窦，最后汇入中央静脉 (central vein)。靠近门静脉的区域被称为门周区 (periportal zone)，而靠近中央静脉的区域则为中央周区 (pericentral zone)。这两个区域的肝细胞，虽然看起来很像，但它们执行着截然不同的代谢任务：门周区的肝细胞富含氧气，主要负责氧化磷酸化、糖异生等耗能过程；而中央周区的肝细胞则在缺氧环境中，主要负责药物解毒、糖酵解和生物转化。

利用靶向超过21,000个小鼠基因的RAEFISH探针库，研究人员成功地在小鼠肝脏切片上，以前所未有的完整性重现了这一分区现象。他们不仅清晰地识别出了主要的细胞类型，如肝细胞 (hepatocytes)、库普弗细胞 (Kupffer cells) 和内皮细胞 (endothelial cells)，还通过经典的标志基因，如门周区的`Cyp2f2`和中央周区的`Glul`，准确地划分出了两个功能区带。

然而，RAEFISH带来的惊喜远不止于此。传统上，分区被认为是肝细胞的 专利 。但RAEFISH的全基因组数据揭示了一个更广阔的图景：分区现象广泛存在于肝脏的所有主要细胞类型中。研究人员定义了一个 分区指数 (zonation score) 来量化每个细胞的空间位置偏好。他们发现，无论是细胞（库普弗细胞）还是结构细胞（内皮细胞、星状细胞），其基因表达谱都表现出与空间位置相关的系统性变化。这意味着，肝脏内的 劳动分工 是一种社区范围内的协同行为，而非肝细胞的独角戏。

更进一步，RAEFISH还揭示了细胞间的 邻里对话 。数据显示，胆管细胞 (cholangiocytes) 和白细胞 (leukocytes) 倾向于在门周区发生相互作用。有趣的是，当胆管细胞与白细胞 为邻 时，它们会显著上调一系列主要组织相容性复合物II类 (MHC class II)分子的基因表达，如`H2-Eb1`,`H2-Aa`和`Cd74`。MHC-II分子是专门用于呈递外来抗原、激活免疫反应的 信号牌 。这一发现强烈暗示，门周区的胆管细胞可能扮演着一种前所未知的 兼职 抗原呈递细胞的角色，直接参与了肝脏的免疫监视。这种由空间位置决定的细胞间通讯和功能可塑性，正是RAEFISH这样的 高清全景 技术才能捕捉到的新大陆。

胎盘：倾听母体与胎儿的复杂 谈判

如果说肝脏代表了成熟器官的稳定结构，那么胎盘则是一个在快速发育、充满动态变化的复杂战场。它是母体与胎儿进行物质交换和免疫 谈判 的关键界面，其内部结构和细胞组成极为复杂。将RAEFISH应用于怀孕13.5天的小鼠胎盘，无疑是对其处理复杂组织能力的终极考验。

RAEFISH不负众望。它成功地解析了胎盘的三个主要功能区域：最外层与母体子宫壁接触的蜕膜区 (decidua)，中间的交界区 (junctional zone)，以及内部与胎儿紧密交织的迷路区 (labyrinth)。各种关键的细胞类型，如蜕膜基质细胞 (decidual stromal cells, DSCs)、滋养层巨细胞 (trophoblast giant cells) 和合体滋养层细胞 (syncytiotrophoblasts)，都在空间上得到了准确的定位，其分布模式与已知的胎盘解剖学结构完美契合。

在这片复杂的 领土 上，RAEFISH再次聚焦于细胞间的互动。一个引人注目的发现与巨噬细胞 (macrophages) 有关。巨噬细胞是胎盘中的重要免疫细胞，既有来自母体的，也有来自胎儿的。RAEFISH的数据显示，这些巨噬细胞在空间上存在明显的区隔：与蜕膜基质细胞（母体细胞）相互作用的巨噬细胞，主要聚集在蜕膜区；而那些不与蜕膜基主细胞互动的，则主要分布在迷路区。

基因表达谱的差异，揭示了这两群空间上分离的巨噬细胞，扮演着截然不同的角色。蜕膜区的巨噬细胞（主要为母源）高表达MHC-II类分子和`Cd74`，呈现出一种更强的促炎症 (pro-inflammatory)表型，这可能与建立母胎免疫耐受和防御病原体入侵有关。与此形成鲜明对比的是，迷路区的巨噬细胞（主要为胎源的霍夫鲍尔细胞,Hofbauer cells）则上调了如`Vegfa`和`Pdgfb`等与血管生成 (angiogenesis)和组织发育密切相关的基因。这清晰地描绘了一幅功能分化的图景：母源巨噬细胞在 边境 扮演着警卫和外交官的角色，而胎源巨噬细胞则在 国内 担当着建设者和工程师的重任。这种基于空间位置和细胞互作的功能特化，深刻地揭示了母胎界面复杂而协调的运作机制。

从 看什么 到 为什么 ：Perturb-RAEFISH开启空间功能基因组学新篇章

至此，RAEFISH已经证明了它作为一款顶级的 生命地图 绘制工具的强大能力。但研究人员并未止步于此。他们还想将这张地图从静态的 观察 工具，升级为动态的 干预-响应 分析平台。换言之，他们不仅想知道 发生了什么 ，更想探究 为什么会发生 。这便引出了该研究的另一项重磅突破 Perturb-RAEFISH，一项将CRISPR基因编辑技术与RAEFISH空间读出相结合的创新应用。

空间功能基因组学的核心挑战

功能基因组学 (functional genomics) 的核心是通过系统性地 扰动 （如敲除或抑制）特定基因，来观察其对细胞或生物体表型的影响，从而推断该基因的功能。将这一理念引入空间转录组学，就形成了空间功能基因组学 (spatial functional genomics)。其理想的实验模式是：在一个组织中，同时敲除成百上千个不同的基因（每个细胞只敲除一个），然后利用空间转录组学技术，原位读出每个细胞的基因敲除身份，以及该敲除所引发的周围细胞基因表达谱的变化。

然而，这里存在一个巨大的技术瓶颈：如何准确地在单个细胞内，同时识别出 扰动 （即CRISPR系统中的向导RNA,guide RNA, gRNA）和 响应 （即转录组的变化）？gRNA本身是一种短小的RNA分子，传统的空间转录组学方法很难高效地检测它。一些策略尝试通过引入配对的 条形码 来间接识别gRNA，但这些方法流程复杂，且容易受到慢病毒包装过程中基因组重组的干扰，导致 扰动 与 条形码 的错误配对，严重影响筛选的准确性。

Perturb-RAEFISH的巧妙解决方案

RAEFISH的设计，恰好为解决这一难题提供了完美的方案。由于它不依赖于将多个探针平铺在长转录本上，因此它对短RNA分子的检测同样高效。gRNA，正是这样一种理想的短RNA靶标。Perturb-RAEFISH的核心思想简单而直接：直接利用RAEFISH技术来原位成像和解码细胞内表达的gRNA分子本身。

研究人员构建了一个包含针对574个DNA/染色质相关蛋白编码基因的gRNA文库，并将其导入A549细胞。这些细胞被设计为在gRNA的驱动下，高效地表达大量的gRNA分子。随后，他们施展了 组合拳 ：

首先，使用RAEFISH，设计特异性探针直接靶向gRNA的间隔区 (spacer) 和骨架区 (scaffold)，从而在每个细胞内准确读出其gRNA身份。其次，同时使用MERFISH，靶向492个与DNA/染色质功能相关的内源基因，来监测基因敲除后细胞的转录组 响应 。

实验结果取得了巨大成功。Perturb-RAEFISH在每个细胞中平均能检测到41个gRNA分子拷贝，足以进行可靠的身份鉴定。超过89.3%的细胞被成功鉴定出唯一的、显性的gRNA身份，证明了该方法的特异性和高效率。

更重要的是，研究人员成功地在海量数据中，将特定的基因扰动与其下游的转录组变化联系了起来。他们发现，敲除功能上相关的基因，往往会导致相似的转录组表型。通过对扰动-响应数据进行聚类分析，他们识别出了多个功能相关的基因模块。例如，他们发现了一个包含多个成员的基因簇（聚类6），敲除这个簇中的任何一个基因，都会引发与姐妹染色单体粘连 (sister chromatid cohesion)、纺锤体组装 (spindle assembly)和核分裂 (nuclear division)相关的一系列基因表达变化。这不仅验证了Perturb-RAEFISH的分析能力，也为大规模、高通量地在空间背景下系统性地剖析基因功能网络，开辟了全新的道路。

一扇通往新维度认知的大门

RAEFISH及其衍生技术Perturb-RAEFISH的问世，不仅仅是为生命科学家的工具箱里增添了一件新工具，它更像是一种 范式转换 (paradigm shift)。它通过巧妙的设计，成功地化解了空间转录组学领域长期存在的 广度 与 精度 之间的核心矛盾。

这项技术让我们能够：

第一，进行无偏见的探索：在不预设任何前提的情况下，以单细胞和单分子的精度，全面审视整个转录组在复杂组织中的空间排布，从而发现那些隐藏在未知角落的生物学规律，就像在肝脏中发现非肝细胞也存在功能分区一样。

第二，深入解析细胞微环境：通过原位捕捉细胞间的相互作用，并解析互作细胞的完整转录组变化，我们可以更深刻地理解细胞微环境是如何塑造细胞身份和功能的，正如胎盘中不同位置的巨噬细胞所展示的功能特化。

第三，建立因果联系：借助Perturb-RAEFISH，我们终于可以将 观察性 的空间图谱与 功能性 的基因扰动联系起来，从 看图说话 迈向 寻因究果 ，系统性地破解复杂生命过程背后的基因调控网络。

当然，如同任何新生技术一样，RAEFISH也存在可提升的空间，例如进一步优化探针设计以提高对某些特殊转录本的检测效率。但瑕不掩瑜，它所开启的可能性是前所未有的。

未来，我们可以想象，利用RAEFISH来绘制肿瘤组织的 高清全景图 ，或许能发现与免疫细胞之间全新的 对话 方式，从而找到更有效的免疫治疗靶点。在神经科学领域，它可能帮助我们解开大脑中不同神经元亚型之间复杂连接和信息处理的分子密码。在发育生物学中，它将使我们能以电影般的精度，追踪胚胎发育过程中，细胞命运决定的时空动态

RAEFISH为我们提供的，不再是一张静止的、模糊的地图，而是一部生动的、高分辨率的生命纪录片。它让我们有机会以前所未有的视角，去欣赏和理解生命这座宏伟建筑的精巧结构，以及其中上演的每一场精彩的分子戏剧。

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