科学分刊:增加细胞内线粒体和脂质的周转可能降低肝癌风险

来源：100医疗网原创2022-10-18 17:14

芝加哥大学和其他机构的科学家在研究了小鼠模型后发现，消除BNIP3蛋白可能会降低线粒体和脂滴的周转率，从而导致脂肪肝，最终导致肝癌。

饮酒和丙型肝炎病毒感染是肝细胞癌(最常见的肝癌形式)的已知风险因素。除了这些因素，肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病也逐渐成为西方社会肝细胞癌的主要推手。然而，目前研究人员并不知道肥胖诱发肝细胞癌背后的分子机制和原因。

最近，在国际杂志《科学进展》上发表的一篇题为《脂滴在溶酶体以BNIP3依赖的方式抑制肝细胞癌的生长》的研究报告中，来自芝加哥大学和其他机构的科学家在研究了小鼠模型后发现，bnip 3蛋白的消除可能会降低线粒体和脂滴的周转率，导致脂肪肝，并最终诱发肝癌。在人类肝癌中，研究人员发现BNIP3表达缺失可能与患者血脂水平升高和预后不良直接相关。

增加细胞中线粒体和脂质的更新可能会降低肝癌的风险。

图片：科学进展(2022)。doi:10.1126/sciadv.abo2510

研究人员凯麦克劳德(Kay Macleod)博士说：我们实验室对研究正常生理条件下线粒体的功能和周转非常感兴趣，我们也研究了癌症条件下的相关情况。在这项研究中，我们发现名为BNIP3的蛋白质可能充当线粒体货物受体。在正常情况下，这种蛋白在小鼠肝脏中的表达会明显上调，以对禁食做出反应。禁食在保护肝脏免受脂肪堆积方面起着关键作用。但是，这种蛋白质的缺失可能会导致脂肪肝。因此，研究人员希望通过进一步的研究，了解正常肝脏和肝细胞癌中BNIP3蛋白缺失导致脂质积聚的分子机制。

为了了解BNIP3是如何参与防止脂肪堆积和脂肪肝的，研究人员使用化学致癌物在两组小鼠中诱导肝癌，其中一组是完全BNIP3小鼠，另一组是敲除小鼠。研究人员观察到，在BNIP3基因敲除的小鼠中，肿瘤发生得更早，并且生长迅速。此外，这些肿瘤充满脂肪，而在BNIP3完整的小鼠中，肿瘤较小，不含脂质。经过一段时间对这些肿瘤的跟踪，研究人员发现，携带BNIP3的完整小鼠与携带BNIP3基因敲除小鼠的脂质积累相似。更有趣的是，BNIP3的功能已经沉默，这可能表明随着疾病的进展，机体可能会选择失去BNIP3。

本研究结果与人类肝癌患者的研究数据一致。人体研究结果表明，与参与脂质合成的基因高水平表达的患者相比，含有BNIP3且脂质水平低的肿瘤患者往往具有更好的疾病预后。相关研究数据再次表明，BNIP3可能通过阻止脂质的堆积来抑制肝癌的发生，那么接下来的问题就是如何调节机体的脂质水平？当研究人员用慢病毒将BNIP3重新引入缺乏BNIP3的肝癌细胞时，肿瘤细胞将停止积累脂质，它们不会像缺乏BNIP3的癌细胞那样快速繁殖或生长。研究人员指出，这可能是因为BNIP3会导致脂质和线粒体在一个细胞降解过程中发生转向，研究人员称之为线粒体线粒体脂吞噬。

因为饮食，脂肪肝逐渐成为西方社会影响人们健康的一个因素。吃太多的食物和错误的食物种类会导致脂肪在肝脏的积累和储存。当肝细胞被脂质负担过重时，就会死亡，从而导致肝细胞再次生长。如果这个过程不中断，就会导致肝细胞癌的发生。下一步，研究人员希望明确减少脂滴的周转如何防止肝细胞癌的发生。脂滴可以储存多种用于制造细胞膜的脂质。如果细胞继续生长或增殖，它们需要更多的膜结构。BNIP3可能会限制细胞中磷脂的水平，从而限制新细胞所需的脂质。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2510#con1

研究人员麦克劳德(Macleod)表示，BNIP3不仅可以防止肿瘤的发生，还可以通过防止肿瘤快速生长或变得具有攻击性来防止已经形成的肿瘤继续发展。这项研究的结果表明，要想真正形成肝细胞癌，就必须去除BNIP3，这可能意味着，如果有办法阻止BNIP3的沉默，就有可能首先限制肝脏肿瘤的生长，防止脂肪肝的发生。最让研究人员兴奋的是，BNIP3的功能不仅是促进线粒体的周转，还可以通过促进腺体的相互作用和功能来调节细胞内其他细胞器的功能。

科学家更倾向于关注肿瘤代谢和如何在癌症中靶向。

向作用这一过程，其中大部分人倾向于重点分析氨基酸和葡萄糖的代谢，对脂质生物学的研究并不多。而理解更多关于脂质代谢是如何在癌症中失调的，研究人员或许还并不清楚；未来他们将会深入研究重点分析BNIP3是如何在疾病状况下和随着机体衰老被调节的；与此同时，他们还将分析其它基因是如何对营养压力产生反应并扮演重要角色的。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

DAMIAN E. BERARDI,ALTHEA BOCK-HUGHES,ALEXANDER R. TERRY, et al. Lipid droplet turnover at the lysosome inhibits growth of hepatocellular carcinoma in a BNIP3-dependent manner, Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abo2510

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