科学:大进步！发现成熟肌动蛋白的神秘基因 肌动蛋白是细胞骨架的主要成分

来源：100医疗网原创2022-10-20 16336003

在一项新的研究中，荷兰癌症研究所的遗传学家Thijn Brummelkamp和他的团队追踪了一个“神秘基因”:基因ACTMAP，它确保了肌动蛋白最终形式的产生。

荷兰癌症研究所的遗传学家Thijn Brummelkamp被问及为什么他擅长追踪其他人没有发现的蛋白质和基因。我非常擅长大海捞针，尽管有些蛋白质和基因40年来仍然难以捉摸。

在一项新的研究中，Brummelkamp和他的团队成功地再次追踪到这些神秘基因中的一个：确保肌动蛋白生产最终形式的基因。相关研究成果于2022年9月30日发表在《科学》杂志上，题目是《肌动蛋白成熟需要Act Map/C19ORF54蛋白酶》。

生物学家对肌动蛋白非常感兴趣，因为肌动蛋白是细胞骨架的主要组成部分，也是细胞中最丰富的分子之一。在每种细胞类型中都可以发现大量的肌动蛋白，它有很多用途：它为细胞提供形状，使细胞变得更强；它在细胞分裂中起重要作用；它可以推动细胞前进，并为我们的肌肉提供力量。

有肌动蛋白问题的人经常患肌肉疾病。人们对肌动蛋白的功能了解很多，但这种重要蛋白质的最终形式是如何形成的，背后是哪个基因？布鲁梅尔坎普说，我们不知道。

单倍体人类细胞的遗传学

在他的职业生涯中，Brummelkamp为此开发了许多独特的方法，使他能够在二十年前首次通过大规模灭活人类细胞中的基因来进行遗传研究。你不能像果蝇一样穿越人群，然后看看会发生什么。

Brummelkamp和他的团队从2009年开始使用单倍体人类细胞——每个基因只包含一个拷贝，而不是两个(一个拷贝来自你的父亲，一个来自你的母亲)。虽然两个基因拷贝的组合构成了我们整个存在的基础，但在进行基因实验时也会产生不必要的噪音，因为突变通常只发生在一个基因拷贝中(比如来自你父亲的那个)，而不是另一个。

Brummelkamp和其他研究人员一起使用这种多用途的方法来寻找特定疾病的遗传原因。他展示了埃博拉病毒和其他一些病毒，以及一些形式的化疗药物是如何进入细胞的。他还研究了为什么癌细胞会对某些类型的治疗产生耐药性，并发现了一种存在于癌细胞中的蛋白质，它充当了系统的制动器。这一次，他去寻找使肌动蛋白成熟的基因。

寻找分子剪刀

正如Brummelkamp团队在《科学》杂志上所描述的那样，在蛋白质成熟并能在细胞中完全发挥其功能之前，通常必须用特定的氨基酸将其去除。然后，用一把分子剪刀把这个氨基酸从这个蛋白质上剪下来。这也是在肌动蛋白中发生的。人们知道这个相关的氨基酸——N端乙酰化蛋氨酸是在肌动蛋白的哪一侧被切断的。然而，还没有人成功找到在这个过程中充当分子剪刀的酶。

Brummelkamp团队博士后彼得哈尔(Peter Haahr)进行了如下实验：首先，他将随机突变(错误)引入随机单倍体细胞。然后，他通过向这些细胞中加入荧光标记的抗体来选择含有未成熟肌动蛋白的细胞，加入的抗体刚好与去除了这种氨基酸的位置结合。作为第三步也是最后一步，他研究了这个过程之后哪个基因发生了突变。

他们称之为ACTMAP。

然后一个欣喜若狂的时刻到来了：哈尔追踪到了从肌动蛋白上剪下这种必需氨基酸的分子剪刀。这种分子剪刀最初是由一种基因控制的，这种基因的功能以前是未知的，以前也没有人研究过。这意味着Brummelkamp团队可以自行命名这个基因。他们将其命名为ACTMAP(肌动蛋白成熟蛋白酶)。

为了测试ACTMAP的缺乏是否会导致有机体问题，他们关闭了小鼠的这一基因。他们观察到，正如预期的那样，这些小鼠细胞骨架中的肌动蛋白仍然不成熟。他们惊讶地发现，这些小鼠确实存活了下来，但它们患有肌肉无力症。

ACTMAP并不是Brummelkamp发现的第一个在我们细胞骨架功能中发挥作用的神秘基因。利用相同的方法，他的团队近年来已经能够检测到三种未知的分子剪刀(Nature Structural Molecular Biology，2019，DOI :10.1038/s 41594-019-0254-6):微管蛋白羧肽酶、VASH1和SVBP，它们来自细胞骨架的另一个主要成分——微管蛋白。这些分子剪刀允许微管蛋白在细胞中正常发挥其动态功能。他们在今年5月的《科学》杂志上发现，分子剪刀MATCAP是一种微管结合蛋白酶，可以使-微管蛋白酪氨酸(Science，2022，doi :10.1126/Science . ABN 6020，详见新闻报道：)。通过对细胞骨架的早期研究工作

，Brummelkamp最终将研究对象瞄向了肌动蛋白。

微管蛋白去酪氨酸化是由不同的MATCAP和vasohibin去酪氨酸酶进行的。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn6020。

任务：绘制出所有23000个基因的图谱

Brummelkamp说， 不幸的是，我们关于肌动蛋白的新发现并没有告诉我们如何治疗某些肌肉疾病。但是我们提供了关于细胞骨架的新的基础知识，这些知识以后可能对其他人有用。

此外，Brummelkamp的任务是有朝一日能够绘制出我们所有23000个基因的功能图谱，他可以从他的巨大名单上又勾出一个新的基因。毕竟，我们不知道我们一半的基因是做什么的，这意味着当出现问题时我们无法进行干预。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1. Peter Haahr et al. . Science, 2022, doi:10.1126/science.abq5082.

2. Mystery gene matures the skeleton of the cell

https://phys.org/news/2022-09-mystery-gene-matures-skeleton-cell.html

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