实验医学杂志:开发新一代肿瘤特异性PD1抗体

肿瘤治疗作为近年来迅速发展起来的肿瘤治疗新方法，调动机体自身免疫系统对抗肿瘤，使肿瘤治疗的局面呈现出新的面貌。尤其是免疫检查点阻断疗法，使大量癌症患者受益。但免疫检查点封闭疗法仍存在应答率低、肿瘤复发等问题，因此仍需要越来越多有效的免疫治疗方法。

细胞因子作为免疫调节网络中的重要分子，在抗肿瘤反应中也发挥着重要作用。其中，白细胞介素15(IL-15)能有效促进效应细胞的增殖和细胞毒作用，包括效应CD8 T细胞和NK细胞，因此在抗肿瘤治疗中具有巨大的潜力。然而，IL-15在循环给药过程中常伴有严重的毒副作用，限制了其临床应用。因此，解决IL-15应用困境的关键是找到一种有效的修饰或修饰方法，使IL-15安全有效地发挥其抗肿瘤功能。解决这一问题的基本转化策略是限制外周组织中IL-15的活性以避免毒性，并选择性释放肿瘤组织中IL-15的活性以发挥有效的抗肿瘤作用。

中国科学院生物物理研究所研究员彭盛之此前提出，前细胞因子前药策略可以有效降低毒性(Cell Res .2021)。最近，彭盛之的研究小组和清华大学医学院教授傅阳新提出了一种不同于前细胞因子的转化策略。根据IL-15与其受体相互作用的结构分析，研究人员将IL-15置于抗体Fc的羧基端，形成空间位阻，物理上阻碍了IL-15与其受体的结合，有效降低了IL-15的活性。小鼠腹腔注射后，IL-15的毒性明显降低，保证了IL-15的安全性。

为确保被覆盖的IL-15能有效激活肿瘤内的效应细胞，发挥抗肿瘤作用，研究人员添加了PD-1抗体(aPD-1)构建aPD-1-IL-15融合蛋白。在全身给药期间，aPD-1抗体可以靶向肿瘤组织并将IL-15带到肿瘤部位。另一方面，aPD-1抗体可以将被覆盖的IL-15锚定在PD-1分子高表达的效应细胞中，尤其是PD-1 CD8 T细胞。发现当aPD-1抗体与PD-1细胞结合时，被覆盖的IL-15的活性完全恢复。一般而言，IL-15的毒性和抗肿瘤活性取决于IL-15本身的活性，因此常伴有。本研究提出的新转化策略，在空间上有效分割了IL-15的毒性和抗肿瘤活性，通过物理覆盖形成空间位阻降低IL-15的活性，进而降低外周组织中的毒性，通过PD-1辅助靶向和辅助结合，特异性恢复IL-15对肿瘤PD-1C8 T细胞的活性，从而有效发挥抗肿瘤功能。

受融合蛋白结构信息的限制，被掩盖的IL-15的再激活机制仍不清楚。研究人员提出了两个假设。一种是当aPD-1抗体与细胞上的PD-1分子结合时，Fc与IL-15之间的结构发生构象变化，使得之前被覆盖的IL-15不再被覆盖，IL-15的活性被完全释放。另一种是aPD-1抗体将IL-15锚定在细胞表面，增加了融合蛋白的局部浓度，增强了IL-15与受体的结合几率，因此活性大大恢复。修饰的aPD-1-IL-15融合蛋白在各种小鼠肿瘤模型中显示出显著抑制肿瘤生长的能力，并且完全没有毒副作用。在机制上，肿瘤中预先存在的CD8 T细胞是该融合蛋白的主要效应细胞，可以显著促进CD8 T细胞的增殖，增强CD8 T细胞的效应能力，抑制肿瘤原位生长，还可以抑制肿瘤的远处转移，提供长期的免疫记忆保护。

相关研究成果发表在《实验医学杂志》上，题为《一个工程化的关注il-15-r elites通过PD-1-cis传递的肿瘤特异性CD8 t细胞反应》。这项研究得到了国家重大科技项目的支持。

抗PD-1-IL-15-R通过PD-1顺式传递IL-15-R，特异性结合并激活肿瘤内PD-1 CD8 T细胞，发挥抗肿瘤作用。