子问题《细胞》:科学家发现控制“癌王”转移的开关！

来源：奇点蛋糕2022-10-24 1:31

本研究发现，MSRA的缺失可以促进胰腺癌的转移，这种转移依赖于PKM2的蛋氨酸M239位点的氧化，而用药物激活剂激活PKM2可以显著促进胰腺癌的转移。

被称为癌症之王。

胰腺癌的5年生存率不到10%[1]，其特点是早期难，恶性度高，生存率低。其中，转移引起的疾病进展迅速，是胰腺癌生存期和预后差的重要原因。

众所周知，活性氧与肿瘤进展密切相关，有研究表明胰腺癌会有高度复杂的氧化还原信号转导[2]。然而，不同的氧化还原机制是否与胰腺癌的强转移能力有关尚不清楚。

在氧化还原反应中，蛋白质中的半胱氨酸残基充当开关。以往的研究表明，半胱氨酸氧化可以抑制胰腺癌的发生[3]。因此，这种基于蛋白质的氧化还原信号转导可能在胰腺癌的恶性功能中起重要作用。

目前，对蛋白质中氧化还原信号转导的研究大多集中在半胱氨酸上，而对另一种含硫氨基酸蛋氨酸的可逆氧化很少关注。蛋氨酸与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关，已被证实与某些生理过程中的氧化还原反应有关[4]。蛋氨酸亚砜还原酶(MSRA)是一种蛋氨酸相关的氧化还原酶，也与许多病理变化有明显的相关性[5]。但蛋氨酸残基是否也能作为氧化还原反应的开关，调控胰腺癌的进展，目前尚不清楚。

近日，美国哥伦比亚大学癌症遗传研究所的Christine Chio和Christopher J Chang领导的Iok研究小组在《分子细胞》上发表了一项重要研究成果，揭示了蛋氨酸氧化与胰腺癌转移的关系。

他们发现甲硫氨酸氧化抑制剂MSRA可以抑制胰腺癌的转移，并揭示了MRSA缺乏促进胰腺癌转移的关键分子机制[6]。总之，本研究揭示了胰腺癌转移的新机制，开发了能够抑制胰腺癌转移的关键分子。

文章封面截图

为了证实基于蛋氨酸的氧化还原信号是否会影响胰腺癌的转移能力，研究人员探索了抑制蛋氨酸氧化的关键酶MSRA对胰腺癌转移的影响。

通过对样本(临床样本和小鼠模型)、器官样和小鼠胰腺肿瘤细胞的基因编辑、胰腺癌肝转移模型的验证，研究人员发现转移样本中MSRA的转录水平无明显差异，但其蛋白稳定性明显下降。

他们还发现，敲除MSRA的器官样、细胞样和肝转移模型显示出更强的转移能力。因此，MSRA的缺失可以显著促进胰腺癌的转移。

MSRA是胰腺癌转移的抑制剂。

上述结果表明，蛋氨酸氧化与胰腺癌转移有明显的相关性。这种蛋氨酸氧化促进胰腺癌转移的机制是什么？

研究人员发现，转移性胰腺癌器官的线粒体氧化水平较高，但敲除MSRA后没有发现变化，这表明MSRA的缺失并不影响原发性胰腺癌的活性氧水平，也没有激活与转移相关的信号通路。因此，MSRA可能通过影响蛋白质的氧化状态来控制胰腺癌的转移。

为了确定MSRA是否可以通过调节蛋白质的氧化状态来促进胰腺癌的转移，研究人员通过蛋白质组学检查了正常组织、原发性肿瘤和转移性肿瘤的器官。

他们发现原发性胰腺癌和转移性胰腺癌的器官中甲硫氨酸的氧化程度明显增加，以转移性胰腺癌的器官变化为主。此外，在转移器官中，超过一半的蛋氨酸氧化蛋白参与糖酵解代谢途径。

转移器官中甲硫氨酸氧化的蛋白质组学

那么，这个prot

研究人员发现，MSRA的缺失不会引起胞外酸化率的变化，但13C同位素标记的丙酮酸含量显著增加，而糖酵解中间产物没有变化。

因此，MSRA的缺失促进了胰腺癌中葡萄糖的氧化磷酸化，而不是经典的糖酵解途径。此外，转移性胰腺癌显示出MSRA依赖性耗氧率和细胞迁移能力的增加。

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MSRA缺失促进胰腺癌中葡萄糖的氧化磷酸化

考虑到丙酮酸激酶M（PKM）是催化磷酸烯醇式丙酮酸和ADP转化为丙酮酸和ATP的关键酶，再结合MSRA缺失对丙酮酸转化的影响及反应性蛋氨酸的蛋白质组学，研究人员将PKM鉴定为MSRA介导的葡萄糖代谢的主要靶标。

此外，研究人员发现MSRA缺失不会引起PKM蛋白表达的改变，但增加了PKM的蛋氨酸氧化状态，并增加了丙酮酸激酶PKM的酶活性。

研究人员进一步探究了MSRA对PKM编码的两个产物PKM1和PKM2的影响，发现MSRA的缺失增加了PKM2的酶活性而非PKM1，且MSRA对PKM2的调控作用是由于MSRA是直接调节了PKM2的蛋氨酸氧化。

MSRA依赖PKM2蛋氨酸氧化促进丙酮酸激酶活性

为进一步明确MSRA调控PKM2蛋氨酸氧化的分子机制，研究人员分析了蛋白组学中PKM2上对氧化还原敏感的6个蛋氨酸残基，并发现只有甲硫氨酸M239的氧化还原状态在原发性和转移性胰腺癌类器官中发生明显改变。

此外，他们还发现MSRA介导的PKM2氧化促进了PKM2高活性四聚体的形成，而这种现象只有在野生型PKM2中观察到，在M239突变的PKM2中却未发现。因此，研究人员认为PKM2-M239的氧化状态以MSRA依赖性方式调节了PKM2的酶活性。

PKM在M239处的特异性氧化促进四聚体形成

基于以上数据，可以发现MSRA促进胰腺癌转移的能力是依赖于PKM2的，那在体内干预PKM2是否会引起胰腺癌转移能力的变化呢？

研究人员发现，使用PKM2的药理学激活剂TEPP46，可显著促进胰腺癌细胞的迁移能力，且TEPP46治疗显著提高了肿瘤的切除后复发率，以及胰腺癌小鼠模型的肝转移能力。

PKM的药理学激活会促进胰腺癌的转移

总之，这项研究发现MSRA的缺失可促进胰腺癌的转移，而这种作用是依赖于对PKM2甲硫氨酸M239位点的氧化，且使用药理学激活剂激活PKM2可显著促进胰腺癌的转移。

因此，这项研究证明了蛋氨酸氧化在胰腺癌转移中的重要作用，明确了其具体分子调控机制，并鉴定出影响胰腺癌转移的关键靶点MSRA及下游关键分子PKM2，为胰腺癌转移的靶向治疗提供了一种新的策略。

参考文献：

[1] Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014 Jun 1;74(11):2913-21. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0155.

[2] DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, et al. Oncogene-induced Nrf2 transcription promotes ROS detoxification and tumorigenesis. Nature. 2011 Jul 6;475(7354):106-9. doi: 10.1038/nature10189.

[3] Chio IIC, Jafarnejad SM, Ponz-Sarvise M, et al. NRF2 Promotes Tumor Maintenance by Modulating mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell. 2016 Aug 11;166(4):963-976. doi: 10.1016/j.cell.2016.06.056.

[4] Stadtman ER, Moskovitz J, Levine RL. Oxidation of methionine residues of proteins: biological consequences. Antioxid Redox Signal. 2003 Oct;5(5):577-82. doi: 10.1089/152308603770310239.

[5] Singh MP, Kim KY, Kim HY. Methionine sulfoxide reductase A deficiency exacerbates acute liver injury induced by acetaminophen. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Feb 26;484(1):189-194. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.01.025.

[6] He D, Feng H, Sundberg B, et al. Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis. Mol Cell. 2022 Aug 18;82(16):3045-3060.e11. doi: 10.1016/j.molcel.2022.06.005.

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