疫苗有终身保障吗？长效狂犬病疫苗有望实现

来源：生物探索2022-10-25 09:15

未经治疗的狂犬病感染几乎100%致死，每年造成50，000至60，000人死亡，其中许多是儿童。人用狂犬病疫苗由灭活病毒组成，在短时间内(接种后6个月至1年)具有完全保护作用，不会引起终身免疫。

未经治疗的狂犬病感染几乎100%致死，每年造成50，000至60，000人死亡，其中许多是儿童。人用狂犬病疫苗由灭活病毒组成，在短时间内(接种后6个月至1年)具有完全保护作用，不会造成终身。在人体内，疫苗诱导的中和抗体水平通常在接种后1至5年下降，因此需要频繁接种疫苗，以维持中和抗体的滴度，并为狂犬病感染提供保护。然而，在大多数狂犬病死亡率高的低收入国家，在接触病毒后，很难负担得起频繁的疫苗接种和治疗。因此，长效狂犬病疫苗的研发至关重要。

RABV-G是狂犬病病毒表面唯一暴露的蛋白，也是疫苗诱导中和抗体的靶点。在病毒表面，RABV-G的结构是异质的，只有一部分是可识别的三聚体。然而，结构异质性可能影响针对第四个表位的中和抗体的产生，并可能导致疫苗接种后较短的免疫反应时间。

在最近的一项研究中，由美国拉霍亚免疫学研究所和法国巴斯德研究所领导的研究小组报告了与人抗体RVA122结合的三聚体野生型RABV-G的结构，可用于指导疫苗设计的改进和确定治疗药物靶点。相关研究成果在科学进展发表，题目是“结合于预融合特异性中和抗体的兔病毒糖肽三聚体的结构”。

图1研究结果(来源：[1])

科学家无法准确回答为什么狂犬病疫苗不能提供长期保护，但RABV-G结构的异质性确实是一个关键问题。就像瑞士军刀一样，RABV-G的序列可以展开，需要的时候可以翻起。糖蛋白可以在融合前的形式(与宿主细胞融合前)和融合后的形式之间来回移动，也可以分崩离析，从三聚体结构变为单体结构。

这种变形似乎为狂犬病毒提供了一种隐形的外衣，因为人体抗体只能识别蛋白质上的单个位点，而当蛋白质隐藏或移动这些蛋白质位点时，抗体就无法准确识别，自然也就无法产生有效的免疫反应。

在这项研究中，研究人员将糖蛋白RABV-G与单克隆抗体RVA122结合起来，以确定病毒结构中容易受到抗体攻击的位点。RVA122是狂犬病免疫所需的抗体型，能有效中和狂犬病毒。与RVA122的结合使低温电子显微镜可见的RABV-G三聚体的比例增加了30多倍，使高分辨率重建成为可能，并将RABV-G锁定在融合前的构象。这是因为RVA122可以通过抑制RABV-G转化为融合后构象来中和狂犬病病毒。

图2与中和抗体RVA122结合的融合前RABV-G三聚体的结构(来源：[1])

图RVA122(绿色)和RABV-G(深蓝色和浅蓝色)之间的相互作用(来源：[1])

通过冷冻电子显微镜，研究人员捕捉到了RABV-G的高分辨率结构图像，该图像突出了融合肽的自然状态，这是病毒结构的两个关键部分。当RABV-G三聚体没有锚定在胶束或细胞膜上时，融合肽要么是无序的，要么是相互作用的。这些结果表明，融合肽不仅驱动内体酸化后病毒与细胞膜的融合，还影响糖蛋白胞外结构域的结合和三聚化。

为了确定融合肽是否也影响全长RABV-G的构象和稳定性，研究人员将融合肽点突变体表达为全长糖蛋白，包括跨膜区和细胞质尾，并通过流式细胞仪和免疫荧光对其进行分析和染色。所有全长形式的RABV-G突变体均得到良好表达并容易到达细胞表面，但含有W121A的突变体构象中的全长蛋白在融合前显著减少。这一结果表明，W121可以通过与膜相互作用来稳定全长糖蛋白的融合前构象，并防止糖蛋白变为选择性构象。W121与病毒膜的相互作用也可能稳定病毒颗粒表面的RABV-G。

RABV-G是疫苗的重要组成部分，也是抗体治疗和潜在抗病毒药物的靶点，但其结构异质性可能导致次优抗体反应。融合前的三聚体RABV-G将是理想的疫苗免疫原，但由于这种分子的不稳定性，这种形式的呈递具有挑战性。本研究报告了融合前三聚体RABV-G的结构，证明了融合肽对成功三聚体化和构象稳定性的重要性，并可视化了有效和广泛的中和抗体表位，这将共同指导和改进狂犬病疫苗的开发和暴露后的治疗。

通过这项研究，科学家对狂犬病病毒的结构有了更清楚的了解，

也为长效狂犬疫苗的设计研发打开了大门，甚至可以预防整个狂犬病病毒属。根据研究人员所说，下一步工作是捕获更多狂犬病病毒及其亲属病毒的图像以及中和抗体，科学家们正在努力发现其中几个病毒结构，这可能会揭示狂犬病病毒共有的抗体靶点。

该项研究的第一作者表示： 狂犬病是我们所知道的最致命病毒之一，千年以来，我们一直生活在它的阴影之下。然而，科学家们却从未观察到它表面的分子结构。了解这种结构，就像了解病毒如何进入宿主细胞一样，对于开发更有效的疫苗和治疗方法至关重要 。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻