高级科学:揭示线粒体动态调节鱼类生殖祖细胞命运决定的新机制

来源：水产科学研究所，2022年10月26日14:18

生殖细胞是多细胞动物中唯一能够传递遗传信息的载体，是物种延续和品种繁殖的基础。对于有性生殖的动物来说，生命的诞生是从精子和卵子结合开始的。

生殖细胞是多细胞动物中唯一能够传递遗传信息的载体，是物种延续和品种繁殖的基础。对于有性生殖的动物来说，生命的诞生是从精子和卵子结合开始的。精子和卵子都来源于胚胎期的原始生殖细胞(PGCs)和幼年或成年性腺的生殖干细胞(GSCs)，即生殖干细胞和祖细胞(GSPCs)。GSPCs的自我更新和分化是配子发生和性腺分化的关键。对这一机制的创新研究不仅是发育生物学和生殖生物学的重要命题，也是种业创新的重大需求。

线粒体被称为细胞的动力工厂，通过有氧呼吸和氧化磷酸化产生三磷酸腺苷(ATP)，为细胞活动提供能量。线粒体是高度动态的细胞器，不断融合分裂形成动态平衡，对线粒体的稳态及其功能非常重要。研究表明，线粒体稳态参与调节干细胞的命运维持和分化。然而，目前尚不清楚GSPCs中是否存在线粒体动力学的特定调节机制，以及线粒体动力学如何影响GSPCs的命运。

中国科学院水生生物研究所孙永华研究员长期从事鱼类生殖细胞发育研究，揭示了多项调控鱼类性腺发育和配子发生的新因子及其作用机制，建立了相同或不同的腹部繁殖GSPC移植技术。近日，孙永华团队和华中农业大学陈教授团队以斑马鱼为模型，通过挖掘和实验生物学验证，发现了一个在生殖细胞中特异表达的线粒体融合调控因子Pld6。Pld6的缺失导致生殖细胞线粒体动态失衡，线粒体形态和功能出现严重缺陷，进一步阻碍GSPCs的维持和分化，最终形成缺乏生殖细胞的空巢睾丸。该研究揭示了生殖细胞特异性线粒体融合事件在生殖细胞命运决定中的重要作用，为鱼类生殖细胞发育的调控机制提供了新的见解。

研究人员分析了性腺分化阶段精子的转录组，发现卵巢中线粒体组装和氧化磷酸化相关基因的转录水平明显高于睾丸，提示GSPCs需要更强的线粒体能量进行卵子分化。对精子卵巢单细胞转录组的进一步分析表明，调节线粒体融合的关键因子pld6不仅在卵巢组织中高度表达，而且在包括GSPCs在内的生殖细胞中也高度表达(图1)。

研究人员建立了pld6缺失的斑马鱼突变模型。结果，所有纯合突变体都发育成不育男性。组织学和细胞生物学研究表明，纯合突变体性腺中的生殖细胞完全丧失。研究人员通过跟踪研究突变性腺的发育，发现pld6缺失的GSPCs既不能通过有丝分裂增殖，也不能通过减数分裂分化，因此在性腺发育早期就走向了凋亡。进一步研究发现，突变GSPCs中线粒体动态失衡，线粒体拷贝数和ATP合成显著减少，突变GSPCs中生殖细胞特有的线粒体云(线粒体-nuage)缺失，导致piRNA合成受到抑制。因此，本研究发现了一种新的特异存在于生殖细胞中的线粒体融合调节因子，并揭示了其调控鱼类GSPCs命运维持和分化的分子和细胞学机制。

近日，相关研究成果在线发表在《高级科学》(Advanced Science)杂志上，标题为一种生殖细胞特异性线粒体融合因子，调节生殖祖细胞的维持和分化。该研究得到了国家杰出青年科学基金、国家创新研究群体、国家重点研发中心的支持。d计划，以及中国科学院战略性先导科技项目。

图1发现线粒体融合调节因子pld6在生殖细胞谱系中特异性表达。

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