科学:大进步！丙型肝炎病毒E1E2蛋白复合物的三维结构分析

来源：100医疗网原创2022-10-26 17:19

在一项新的研究中，研究人员实现了病毒学领域的一个重要目标：以高分辨率绘制丙型肝炎病毒(HCV)表面关键蛋白质的结构，这使得病毒能够进入宿主细胞。

在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、荷兰阿姆斯特丹大学和英国南安普顿大学的研究人员实现了病毒学领域的一项重要目标：以高分辨率绘制丙型肝炎病毒(HCV)表面使病毒能够进入宿主细胞的关键蛋白质的结构。这一发现详细描述了这种病毒表面的关键脆弱位点，现在疫苗可以有效地靶向这些位点。相关研究成果发表在2022年10月21日的《科学》杂志上，题目是《丙型肝炎病毒E1 e 2糖蛋白复合物的结构》。

论文合著者、斯克里普斯研究所整合结构和计算生物学系教授安德鲁沃德(Andrew Ward)博士表示，这一长期寻求的丙型肝炎病毒结构信息将大量先前的观察结果纳入了结构背景，为这一令人难以置信的目标铺平了合理的疫苗设计道路。

这项新研究是多年合作的产物，包括沃德实验室和加布里埃尔兰德博士(同时也是斯克里普斯研究所整合结构和计算生物学系教授)的实验室；阿姆斯特丹大学罗杰桑德斯博士的实验室；以及南安普顿大学马克斯克里斯平博士的实验室。

据估计，全世界约有6000万人，包括约200万美国人，患有慢性HCV感染。这种病毒会感染肝细胞，通常会形成数十年的沉默感染，直到肝脏损伤严重到足以引起症状。它是慢性肝病、肝移植和原发性肝癌的主要原因。

HCV的起源尚不确定，但人们认为它至少出现在几百年前，然后终于在世界范围内传播，特别是在20世纪下半叶通过输血传播。尽管这种病毒在1989年首次被发现后，大部分已从血库中清除，但它继续主要通过发达国家静脉注射吸毒者共用针头和发展中国家使用未经消毒的医疗器械传播。主要的HCV抗病毒药物是有效的，但它们对于大规模治疗来说过于昂贵。

一种有效的疫苗可以最终消除丙肝病毒的公共卫生负担。然而，这种疫苗从未被开发出来，主要是因为研究HCV的包膜蛋白复合物极其困难，该复合物由两种称为E1和E2的病毒蛋白组成。

论文的共同第一作者、沃德实验室和着陆器实验室的博士后研究员Lisa Eshun-Wilson博士表示，E1E2复合体非常脆弱——它就像一袋湿意大利面条，总是在改变形状——这就是为什么对它进行高分辨率成像非常具有挑战性。

全长HCV包膜糖蛋白E1E2异二聚体结合广泛中和抗体AT1209、IGH505、AR4A的低温电镜处理流程。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . ABN 9884。

在这项新的研究中，这些作者发现他们可以结合三种广泛中和的抗HCV抗体来稳定E1E2复合物的天然构象。广义中和抗体是那些可以预防多种病毒株，并通过结合到病毒表面相对不变的位点来中断病毒生命周期的抗体。

这些作者使用低温电子显微镜对抗体稳定的E1E2蛋白复合物进行成像。在先进的图像分析软件的帮助下，他们能够构建E1E2化合物的结构图，该结构图具有前所未有的清晰度和接近原子尺度的宽度分辨率。

该结构图揭示的细节包括大多数E1和E2蛋白结构，包括关键的E1/E2界面和三个抗体结合位点。这些结构数据还说明了位于E1E2顶部的一系列糖相关的聚糖分子。病毒经常使用聚糖来保护自己免受感染宿主免疫系统的影响，但在这项新的研究中，这些结构数据显示，HCV的聚糖显然还有另一个关键作用：帮助将脆弱的E1E2复合物固定在一起。

掌握E1E2复合物的这些细节将有助于科学家设计一种疫苗，可以有效刺激广泛中和抗体，以防止HCV感染。

论文的共同第一作者、沃德实验室博士后研究员Alba Torrents de la Pe a博士表示，这些结构数据也应该可以让我们发现这些抗体中和HCV的机制。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

丙型肝炎病毒E1E2糖蛋白复合体的结构。科学，2022，doi :10.1126/science . ABN 9884。

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