《自然》子刊:浙江大学叶兆明团队揭示化疗引起肿瘤免疫逃逸机制

来源：生物世界2022-10-26 17:55

这些发现揭示了巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互调节在肿瘤免疫逃逸中起着关键作用，并强调了干预LAT2介导的氨基酸摄取具有提高癌症治疗效果的潜力。

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤。自20世纪70年代以来，化疗显著提高了骨肉瘤患者的总生存期。目前，手术结合新辅助化疗已成为骨肉瘤的规范化治疗。顺铂、阿霉素、甲氨蝶呤和异环磷酰胺的联合化疗方案也已经使用了几十年。

虽然化疗显著提高了骨肉瘤的治疗效果，但骨肉瘤的临床预后仍不理想。约三分之一的骨肉瘤患者对化疗药物反应差，易复发转移。5年生存率只有5-20%。化疗耐药和逃逸已成为骨肉瘤治疗的主要挑战。因此，需要更有效的策略来提高患者的生存时间。

2022年10月23日，浙江大学医学院第二附属医院叶兆明教授团队在《自然通讯》杂志上发表了一篇题为：通过Lat2介导的氨基酸摄取对CD47表达的形而上控制促进肿瘤免疫的研究论文。

本研究揭示了化疗抑制巨噬细胞吞噬功能的关键机制。化疗可诱导巨噬细胞分泌IL-18，上调肿瘤细胞中氨基酸转运蛋白LAT2的表达，进而上调CD47的表达，抑制巨噬细胞吞噬，导致肿瘤细胞免疫逃逸。

研究还表明，抑制LAT2可以通过下调肿瘤细胞CD47的表达，增强肿瘤细胞的巨噬细胞浸润和吞噬能力，使小鼠骨肉瘤对阿霉素敏感。

这些发现促进了我们对化疗耐药机制的理解，并强调了干预LAT2介导的氨基酸摄取具有增强癌症治疗的潜力。

癌细胞的免疫逃逸能力在癌症的复发和转移中起着至关重要的作用。虽然化疗药物部分刺激免疫系统清除肿瘤细胞，但越来越多的证据表明，化疗后肿瘤的抵抗力增强。

巨噬细胞是骨肉瘤中最丰富的免疫细胞类型，其密度与临床结果之间的关系仍存在矛盾。对化疗前骨肉瘤标本的分析表明，巨噬细胞密度的增加与抑制转移和延长无转移生存时间有关，而对化疗后骨肉瘤标本的研究表明，转移性骨肉瘤患者肿瘤内巨噬细胞比无转移者多。这些结果表明，在骨肉瘤化疗过程中，癌细胞通过一些未知的机制增强了巨噬细胞的免疫逃逸。

CD47是由CD47基因编码的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。自20世纪80年代以来，CD47被发现在许多人类血液肿瘤和一些实体肿瘤如膀胱癌和脑肿瘤中高表达。

2009年，斯坦福大学医学院欧文魏斯曼教授在《细胞》发表论文，研究表明，肿瘤细胞高表达CD47，通过与巨噬细胞表面的SIRP结合，释放出不要吃我信号，从而阻止肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬。

在骨肉瘤中，CD47在骨肉瘤中的表达水平通常高于周围正常组织，CD47的高表达与骨肉瘤患者生存率差有关。通过抑制CD47，激活肿瘤相关巨噬细胞，增强巨噬细胞介导的肿瘤细胞清除，抑制小鼠骨肉瘤的生长和肺转移。CD47阻断剂在晚期血液肿瘤患者中也显示出有希望的活性。目前，正在设计临床试验来评估CD47的抑制是否可以增强骨肉瘤患者对其他免疫疗法的反应。

然而，目前尚不清楚CD47在骨肉瘤细胞中的表达是否在化疗期间受到调节，从而促进肿瘤免疫逃逸。

癌细胞需要足够的营养来维持其快速生长和增殖。氨基酸转运蛋白在维持癌细胞的高代谢和蛋白质合成中起着重要作用。因此，在许多原发性人类肿瘤和各种癌细胞系中，已经观察到通过上调特定转运蛋白来增强氨基酸的吸收。

l型氨基酸转运蛋白(LATs)是不依赖钠离子的中性氨基酸(如谷氨酰胺和亮氨酸)的主要转运系统。迄今为止，已经发现了四种lat(LAT1、LAT2、LAT3和LAT4)，阻断la t1已经成为癌症治疗中一种有吸引力的策略。然而，氨基酸摄入与肿瘤免疫检查点调节之间的关系仍不清楚。

在这项研究中，研究小组发现CD47在化疗后的骨肉瘤中上调，并且这种上调与患者的死亡率有关。

从力学上讲，化疗促进了巨噬细胞分泌白细胞介素-18(IL-18)，从而上调了肿瘤细胞中LAT2的表达，进而大大增强了对mTORC1的两个有效刺激因子谷氨酰胺和亮氨酸的摄取。亮氨酸水平和谷氨酰胺代谢的增加激活了mTORC1，然后是c- Myc介导的CD47转录。LAT2缺失或用LAT抑制剂处理可下调肿瘤细胞CD47表达，增强巨噬细胞浸润和吞噬肿瘤细胞的能力，使小鼠骨肉瘤对阿霉素敏感。

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这些发现揭示了巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互调节在肿瘤免疫逃逸中起着关键作用，并强调了干预LAT2介导的氨基酸摄取，具有改善癌症治疗效果的潜力。

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