SOD1基因突变型肌萎缩侧索硬化(ALS)的靶向新药！反义疗法将美国监管审查期延长了3个月！

来源：100医疗网原创2022-10-27 10336004

SOD1基因突变型ALS(SOD1-ALS)约占ALS病例的2%。Tofersen是一种反义寡核苷酸，它与SOD1 mRNA结合，并被RNase-H降解，从而减少SOD1蛋白的合成。

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2022年10月20日/BION/--biog en近日宣布，美国美国食品药品监督管理局()将托弗森新药申请(NDA)的审查期延长了三个月。托弗森是一种反义寡核苷酸药物，用于治疗超氧化物歧化酶1(SOD1)突变的肌萎缩侧索硬化(ALS)患者。《处方药申报者付费法案》 (PDUFA)的更新目标日期为2023年4月25日。

ALS是一种进行性神经退行性疾病，症状出现后平均存活时间为3-5年。最常见的死亡原因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是一种罕见的ALS基因型，占全球约168，000例患者的2%。目前，ALS还没有基因靶向治疗。

2022年7月，FDA根据加速审批程序接受了托佛森NDA，并给予优先审查。作为正在进行的审查的一部分，博健提交了对FDA信息要求的答复，FDA认为这是对申请的重大修改，需要额外的审查时间。

Priya Singhal，全球安全和监管科学及临时研发主管。博建董事d表示：我们致力于提供该机构完成托弗森审查所需的任何细节。随着审查的继续，博健将维持托弗森的早期药物收购计划(EAP)。EAP可以保证在托弗森拿到商业许可之前，患者可以免费获得该药。

SOD1突变ALS(图片来自NEJM文档PMID: 36129998)

肌萎缩性硬化症(ALS)是一种罕见的、进行性和致命的神经退行性疾病，可导致大脑和脊髓中负责控制自主肌肉运动的运动神经元的缺失。ALS患者会出现肌肉无力和萎缩，并由于移动、说话、进食和最终呼吸的能力而逐渐失去独立性。ALS患者出现症状后的平均寿命为3-5年。

ALS涉及多个基因。基因检测有助于确定一个人的ALS是否与基因突变有关，即使是在没有家族病史的个体中。目前，ALS还没有基因靶向治疗。在全球约16.8万ALS患者中，SOD1基因突变型ALS((SOD1-ALS))约占2%。SOD1-ALS患者的预期寿命差异很大，有些患者活不到一年。

托弗森是一种反义药物，目前正在评估其对SOD1-ALS的潜在治疗作用。Tofersen与SOD1 mRNA结合，使其被RNase-H降解，从而减少SOD1蛋白的合成。薄建通过与Ionis Pharma的合作开发和许可协议获得了tofersen的许可。

除了VALOR开放标签扩展(OLE)研究，BOJIAN还在进行3期ATLAS研究，以评估在SOD1基因突变和疾病活动生物标志物证据的症状前患者中开始tofersen治疗是否可以延迟临床发作。

托弗森的作用机制(图片来自NEJM文件PMID: 36129998)

VALOR是一项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照3期研究，旨在评估托弗森(100mg)在SOD1突变相关的ALS成人患者中的疗效、安全性和耐受性、药效学和生物标记作用。在这项研究中，共有108名患者被随机分配：托弗森100毫克组(n=72)和安慰剂组(n=36)。在完成VALOR研究的患者中进行开放标签延伸(OLE)研究。在108名患者中，95名参与了正在进行的OLE研究。在分析时，所有患者都有机会随访至少12个月，托弗森的中位暴露时间约为20个月(范围：1-34个月)。

VALOR研究的主要终点是ALS功能评定量表(ALSFRS-R)总评分从基线到第28周的变化。次要终点包括脑脊液(CSF)中SOD1蛋白的总浓度、血浆神经丝轻链(NfL)、慢肺活量和16块肌肉的手持测力计变化。

VALOR和OLE研究的详细结果已于2022年9月发表在国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》 (NEJM)上。参见：

正如之前在2021年10月报道的，VALOR研究没有达到主要终点。然而，在多个次要终点和探索终点

观察到疾病进展减少的趋势。合并的VALOR研究和OLE研究的12个月数据，其中临床分析调整了神经丝水平作为基线时疾病进展率的标志物，结果显示：早期开始使用toversen治疗，SOD1蛋白（靶标参与的标志物）和神经丝（神经变性的标志物）持续下降，减缓了临床功能、呼吸功能、力量、的下降。

在12个月数据中，VALOR和OLE研究中接受tofersen治疗的患者中，最常见的不良事件（AE）是程序性疼痛、头痛、手臂或腿部疼痛、跌倒和背痛。VALOR和OLE中大多数AE的严重程度为轻度至中度。在VALOR和OLE研究中接受tofersen治疗的患者中，6.7%报告了严重神经系统事件，包括脊髓炎、化学性或无菌性脑膜炎、神经根炎、颅内压升高和视神经乳头水肿。（100医药网100yiyao.com）

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