第一个治疗精神分裂症阴性症状的药物！罗哌酮遭遇监管挫折:被FDA否决！

来源：100医疗网原创2022-10-31 15336046

在美国，精神分裂症阴性症状的治疗尚未获得批准。

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2022年10月25日/100医学网BIOON/- Minerva Neurosciences是一家专注于中枢神经系统(CNS)疾病疗法研发的生物制药公司。近日，该公司宣布收到美国美国食品药品监督管理局(FDA)的拒绝函(RFL)。本通知与罗哌酮(MIN-101)的新药上市申请(NDA)有关。FDA表示，该公司可以要求召开A型会议，讨论RFL的内容。

2022年8月，Minerva向FDA提交了罗哌酮(剂量64mg)的新药上市申请(NDA):该药为口服小分子化合物，为5-羟色胺2A(5-HT2A)受体、2(-2)受体和1A(-1A)肾上腺素能受体的拮抗剂，用于治疗精神分裂症患者的阴性症状。

虽然精神分裂症的阳性症状通常可以通过抗精神病药物得到很好的控制，但阴性症状往往是疾病的主要负担。在美国，精神分裂症阴性症状的治疗尚未获得批准。罗哌酮可能是精神分裂症阴性症状的一种新的治疗选择。

两项III期临床研究(MIN-101C03，MIN-101C07)的结果支持了罗哌酮NDA。两项研究采用相同的设计：在精神分裂症中重度阴性症状和稳定阳性症状的患者中进行全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评价罗哌酮(2个剂量：32mg、64mg)的疗效和安全性。

MIN-101C03研究结果显示，经过12周的治疗，在减少精神分裂症阴性症状方面，罗哌酮优于安慰剂。在主要疗效分析中，根据阳性和阴性症状量表(PANSS)五角结构模型的阴性评分(PSM)，64mg罗哌酮治疗后精神分裂症的阴性症状明显减轻(p 0.0036)。从基线到第12周的PANSS Marder阴性症状因子评分(NSFS)的变化的事后分析也表明，64mg罗哌酮组和安慰剂组之间的差异具有统计学意义(p 0.001)。经过12周的双盲(DB)期后，在多项次要/探索性疗效分析中也观察到，与安慰剂相比，64mg罗哌酮具有统计学显著改善。在为期24周的开放标签(OL)期间，NSFS也得到了进一步的改善。

MIN-101C07研究也证明了罗哌酮优于安慰剂。与安慰剂相比，在主要分析中，从基线到第12周的NSFS变化稍微失去了统计学意义(意向治疗[ITT]) (p 0.064)，但64mg的罗哌酮的结果值更好。此外，对改良意向性治疗(mITT)人群的分析(mITT数据集排除了临床试验点的数据，在该试验点招募的17名患者的结果不可信)显示，与安慰剂相比，64mg罗哌酮在NSFS方面具有名义上的显著改善(p 0.044)。此外，在ITT和米特人群中，早在第4周和第8周，与安慰剂相比，64mg罗哌酮在NSFS观察到与基线相比的统计学显著改善(未调整)。ITT组(p 0.021)和米特组(p 0.017)的PSP总分(衡量职业和社会技能的关键次要终点)达到了统计学显著性。在40周的开放标签(OL)期内，NSFS和PSP的总分也进一步提高。

精神分裂症是一种慢性、严重、使人衰弱的精神疾病，以思维、知觉、情感、语言、自我意识和行为的扭曲为特征。根据世界卫生组织(世卫组织)的统计，精神分裂症影响着全世界2000万人。据估计，69%被诊断为精神分裂症的患者有阴性症状，至少42%有明显的阴性症状。

阴性症状会导致精神分裂症患者退出社会，变得冷漠或无法完成任务或感到快乐。阴性症状表现为五个结构：情绪迟钝、失语、抑郁、快感缺失、社交障碍。阴性症状是精神分裂症患者功能结局不佳的主要原因，也可能是超高危青少年可能发展为全面型精神分裂症的主要原因之一。

虽然精神分裂症的阳性症状通常可以通过抗精神病药物得到很好的控制，但阴性症状往往是疾病的主要负担，职业和社交能力受损导致的残疾可能会影响患者的生活质量。目前，在美国还没有批准用于治疗精神分裂症阴性症状的药物。

罗哌酮是一种小分子化合物，具有新颖独特的作用机制。现已证明，它可以阻断血清素(5-HT)受体、()受体和()肾上腺素能受体，这些受体都参与调节重要的大脑功能，包括情绪、认知、睡眠和焦虑。目前，r

oluperidone正被开发用于治疗精神分裂症患者的阴性症状。

roluperidone旨在避免直接阻断多巴胺能受体（第一代和第二代抗精神病药物的关键药理靶点），同时保持阻断5-羟色胺受体的特定亚型5-HT2A受体（第二代抗精神病药物的一个额外关键靶点）以及其他药理靶点（sigma-2( 2)受体和肾上腺素能 1A）。

roluperidone能够阻断5-HT2A受体。当5-HT2A受体被阻断时，精神分裂症的某些症状，如幻觉、妄想、躁动、思维和运动障碍，以及与抗精神病治疗相关的副作用可以被最小化。此外，阻断5-HT2A可促进慢波睡眠，这是精神分裂症患者经常出现的睡眠阶段。

roluperidone还能够阻断sigma( )受体的特定亚型 2，该亚型涉及运动控制、精神病症状控制以及学习和记忆。阻断 2受体，以及阻断alpha( )肾上腺素能受体亚型 1A，并在较小程度上阻断 1B，也会增加大脑神经元中的钙水平，从而改善记忆力。临床前研究结果提供了roluperidone对脑源性神经营养因子（ BDNF ）影响的证据，该因子与神经发生、神经可塑性、神经保护、突触调节、学习和记忆有关。

Minerva认为，基于科学支持的创新作用机制，roluperidone有潜力解决精神分裂症患者群体中未满足的医疗需求，包括阴性症状和认知障碍，而不会产生现有治疗的副作用。（100医药网100yiyao.com）

原文出处：Minerva Neurosciences Receives Refusal to File Letter from FDA for its New Drug Application for Roluperidone for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia

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