自然通讯:目标PD的发现

近日，中科院广州生物医药与健康研究院李鹏研究员课题组在《自然-通讯》 (Naturecommunications)举办了一场研讨会。发表了题为“通过cd70-CD27轴共表达PD-L1特异性手性开关受体car t细胞的效率和持久性”的研究，这为增强细胞疗法的抗肿瘤活性提供了新的策略。

近年来，嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法在血液系统恶性肿瘤领域取得了突破性进展，但其对实体瘤患者的疗效仍不理想。肿瘤细胞表达PD-L1等抑制分子，与CAR-T细胞表面的PD-1结合，从而抑制CAR-T细胞的功能，这是CAR-T细胞在实体瘤患者中疗效不佳的重要原因之一。鉴于此，有针对PD-L1的嵌合转化受体(CSR)在CAR-T细胞中共表达的研究，旨在将PD-L1对CAR-T细胞的抑制信号转化为激活信号，增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。然而，PD-L1不仅在实体瘤细胞中表达，也在活化的CAR-T细胞表面表达。目前，尚不清楚PD-L1在通过靶向PD-L1的CSR活化后对CAR-T细胞抗肿瘤活性的影响。

研究小组设计了CARP，这是一种靶向PD-L1的CSR分子，不含CD3链，因此CARP-T细胞没有肿瘤杀伤活性。在体外和肿瘤人源化小鼠模型中，已经证明CARP-T细胞可以增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，促进中枢记忆样CAR-T细胞的分化，减少CAR-T细胞的IL5、IL10、IL13等Th2细胞因子的分泌。相关机制研究发现，CARP分子可以反式结合激活CAR-T细胞表面的PD-L1，导致CARP-T细胞与CAR-T细胞的连接。单细胞RNA测序显示，CARP-T细胞和CAR-T细胞之间的连接促进了两种细胞之间CD70和CD27分子的交换，CD70-CD27信号通路进一步促进了中枢记忆样CAR-T细胞的分化，减少了Th2细胞因子的分泌，最终增强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。此外，还发现这种细胞间的通讯并不局限于靶向PD-L1的CSR-T细胞，靶向CD19的CSR-T细胞也能增强共表达CD19分子的CAR-T细胞的抗肿瘤活性。研究表明，CSR分子反式结合CAR-T细胞表面的靶抗原，可通过CD70-CD27信号通路提高CAR-T细胞的疗效和持久性。目前这项研究处于基础研究阶段。

靶向CAR-T细胞表面抗原的CSR-T细胞概念图通过CD70-CD27信号通路增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性