科学:中国学者发现抑郁症新靶点和候选药物 2小时见效快 无副作用

来源：生物世界2022-11-02 10336041

本研究开发了一种化合物——ZZL-7，它可以选择性地解耦中缝背核(DRN)中的5-羟色胺转运体(SERT)和神经元型一氧化氮合酶(nNOS)的复合物。在小鼠身上，注射两小时后可迅速发挥抗抑郁作用。

抑郁症是一种常见的精神障碍，主要表现为情绪低落、兴趣降低、思维迟钝、饮食睡眠不佳等症状。还会导致悲观甚至自杀倾向。此外，抑郁症还与心脏病和老年痴呆症的发病率增加有关。根据世界卫生组织(世卫组织)，抑郁症已成为世界上第四大疾病。全球有超过3.5亿人患有抑郁症，而且还在快速增长。

早在20世纪50年代，单胺假说就被提出，成为抑郁症的经典理论。认为抑郁症与单胺类神经递质(包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素)缺乏有关。这个假设促进了一系列抗抑郁药的开发。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是最新一代的抗抑郁药，可以选择性阻断5-羟色胺转运体(SERT)，抑制5-羟色胺(又称血清素)的再摄取，提高大脑中5-羟色胺的水平，从而改善抑郁症状。这是治疗抑郁症的一线药物。但是需要几周甚至更长时间才能对抑郁症患者显示疗效。此外，这些药物有一系列潜在的副作用，对许多患者来说，它们根本不起作用。

2022年10月28日，南京医科大学生殖医学国家重点实验室，药学院周教授、朱冬亚教授、李廷友教授合作，在国际顶级学术期刊《科学》上发表了一篇题为《通过将DRN中的sert与nnos解离设计快速起效的抗抑郁药》的研究论文。

在这项研究中，开发了一种化合物ZZL-7，它可以选择性地解偶联中缝背核(DRN)中的5-羟色胺转运体(SERT)和神经元型一氧化氮合酶(nNOS)的复合物。在小鼠中，注射两小时后，它能迅速发挥其抗抑郁作用，且未观察到副作用。

这项研究不仅为抑郁症的经典理论单胺假说带来了新的见解，也为抑郁症开发了一种快速起效的候选药物。

这一成果得到了科学期刊的高度评价，并被列为亮点介绍。国际同行和媒体也对这项研究给予了高度评价，认为这是自近60年前提出单胺假说和50年前发现经典抗抑郁药氟西汀(一种SSRI药物)以来，抗抑郁药研究的重大理论突破。也是南京医科大学具有完全自主知识产权的科研成果首次在科学期刊上发表。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)被认为部分通过其对5- HT1A受体的作用而起作用。它们与大脑某些部位(如皮层和海马体)的这种受体结合，使细胞可以利用血清素(又称血清素)发送信号，改善抑郁症状。

中缝背核(DRN)是脑内5-羟色胺(5-HT)的主要来源。这里，5-HT1a受体以不同的方式工作。SSRIs与5-HT1a受体的结合可以阻止细胞放电，从而影响下游5-羟色胺(5-HT)的浓度，因为来自DRN的信号促进了皮层中5-羟色胺(5-HT)的释放。

这也解释了为什么SSRIs等抗抑郁药需要很长时间才能起效。在SSRIs治疗开始后的几周内，DRN的5-HT1a受体变得脱敏，然后更有利于5-羟色胺(5-HT)信号传导，患者开始感受到SSRIs带来的缓解。

周教授、朱冬亚教授和李廷友教授的联合研究小组认为，可以通过释放神经元中的5-羟色胺(5-HT)来缩短服药与起效之间的时间。

为此，他们观察了神经元型一氧化氮合酶(nNOS)，它与中缝背核(DRN)神经元表面的5-羟色胺转运体(SERT)形成复合物。先前的研究表明，当SERT与nNOS相互作用时，5-HT1a受体可以阻止细胞放电。因此，研究小组认为，SERT-nNOS相互作用阻断剂(即SNIBs)可以释放SERT，降低5-HT1a受体的抑制作用，从而更快地缓解抑郁症患者的症状。

研究小组首先评估了SERT和nNOS之间的联系是否在抑郁行为中起了作用。他们使用了长期轻度应激下的小鼠模型，发现中缝背核(DRN)中SERT-nNOS复合物的浓度越高，抑郁行为越多。敲除nNOS的基因会产生相反的结果：在相同的条件下，敲除nNOS基因的小鼠表现出更多的抗抑郁行为。

为了研究SERT-nNOS复合体的解耦联如何影响5- HT通路，研究小组将一种化学物质直接注射到中缝背核(DRN)中，以解耦SERT-nNOS复合体。在两小时内，观察到SERT活性增加，并且抗抑郁行为也增加。还发现前额叶皮层中的5-羟色胺(5-HT)增加，这表明非偶联的SERT-nNOS复合物具有快速抗抑郁作用。

在上述结果的基础上，研究小组开发了一种小分子化合物ZZL-7，用于特异性解耦SERT-nNOS复合物，并将ZZL-7静脉注射到一组抑制剂中。

郁症小鼠模型后，这些小鼠的抑郁行为在两小时内得到逆转。其他测试表明，这种化合物对小鼠的记忆、认知或攻击性没有影响，也不会产生异常的大脑活动。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）与SERT-nNOS相互作用阻断剂（SNIBs）的作用机制比较

这与其他正在测试的治疗抑郁症的速效药物形成了对比，例如当前仍在开发中的氯胺酮，氯胺酮治疗抑郁症起效快，但作用时间短，而且具有成瘾性，还会诱发精神分裂症。

总的来说，这项研究为为抑郁症经典理论 单胺假说 带来了新见解，表明解偶联SERT-nNOS可以迅速逆转小鼠的抑郁行为，为开发情绪障碍疗法开辟了新的途径。研究团队表示 现在应该在人类中进行测试 。

随着抑郁症发病率的不断提升，越来越多的研究人员加入了开发快速抗抑郁药物研发的行列。今年8月，Axsome Therapeutics公司的NMDA受体拮抗剂Auvelity获得了批准，用于治疗重度抑郁症，患者的抑郁症状在用药一周内得到缓解，到第2周完全缓解。2019年，强生公司的鼻喷雾剂艾氯胺酮（氯胺酮的异构体）获得FDA批准，用于快速治疗严重抑郁症或自杀念头的急性发作。而在今年10月，康涅狄格医学院的研究人员在 Psychiatry期刊发表论文【2】，该论文显示，电休克疗法（ECT）比氯胺酮/艾氯胺酮更快速缓解重度抑郁症。

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