牛皮癣下半场赛道:本土药企即将进入 谁将胜出？

来源：医学魔方2022-11-04 14:58

从首次发现IL-17到批准第一个靶向药物并成长为一鸣惊人，用了30年。也为银屑病等自身免疫性疾病患者带来了更好的治疗方法和选择。如今，这些药物已成为中重度银屑病患者重要的全身治疗药物之一。

银屑病是一种广泛存在的自发病，全世界至少有6000万人受其影响[1]，仅在中国就有超过650万人患病[2]。由于进展缓慢，大部分患者需要长期治疗，甚至终身服药，所以银屑病也会被称为不死之癌。

为了促进世人对银屑病及其患者的关注和正确认识，我们呼吁人们给予银屑病患者应有的关注和尊重。自2004年起，每年的10月29日被确立为世界银屑病日(WPD)。今年，世界银屑病日的主题是“我们联合起来解决精神健康问题”。我们正在共同努力改善心理健康。旨在号召齐心全社会共同努力，打破狭隘的美丑标准，停止污名化，重视银屑病患者的心理疾病预防，为所有银屑病患者建设一个健康幸福的未来。

今年银屑病日的主题是改善心理健康，因为银屑病不仅是一种皮肤病，也是一种全身性疾病。越来越多的研究表明，银屑病患者一般伴有焦虑、睡眠障碍、抑郁、社交障碍，甚至有自杀倾向。在全球范围内，每10名银屑病患者中就有1人被诊断患有抑郁症，每5人中就有4人经历过侮辱和歧视。

2018年发布的《中国银屑病疾病负担和患者生存质量调研项目研究报告》显示，银屑病仍然是一种社会障碍。近一年来，近89%的患者表示精神紧张，78%的患者遭受歧视；更令人震惊的是，34%的患者因为银屑病产生了自杀的念头，5%的患者已经自杀[3]。

另一项针对中国银屑病患者的问卷调查结果显示，近1/3的患者被拒绝进入一些公共场所，近19%的患者因为银屑病而直接/间接失业[4]。

以上数据均表明，银屑病不仅对患者造成严重的身心伤害，而且由于患者群体庞大，造成巨大的家庭护理和国家公共卫生负担。因此，银屑病的临床治疗一直急需新的治疗药物或手段。

牛皮癣的治疗不断升级。

银屑病根据体表的患病面积、皮损面积和严重程度可分为轻度、中度和重度，对应的患者比例分别约为40%、40%和20%。银屑病的严重程度不同，治疗方法也不同。

轻度银屑病通常累及小于3%的体表面积，主要采用外用药物治疗。中度银屑病通常累及3%-10%的体表。在外用药物的基础上，增加紫外线疗法或口服维甲酸或免疫抑制剂。严重的银屑病累及超过10%的体表面积，或伴有关节受累、脓疱或红皮病。此时主要治疗是全身应用免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素)、维甲酸或糖皮质激素。

然而，这些传统的治疗方法很难达到良好且稳定的疗效。我国近62%的患者对银屑病治疗结果不满意。一是因为药物作用弱、毒性大、副作用多，患者无法耐受；二是由于部分药物易致畸，难以达到患者预期的治疗效果。

随着对发病机制的深入研究，业界对银屑病临床需求的重视和研发的投入；d资源，银屑病的治疗手段得到了升级迭代。特异性更强、疗效和安全性更好的药物不断出现。如IL-17抑制剂、IL-12/23抑制剂、口服TYK抑制剂等，极大地满足了临床患者对创新疗法的需求，也带动了市场的快速增长。根据IQVIA预测链接，从2020年到2029年，全球银屑病药物市场将达到335亿美元，年复合增长率(CAGR)为3% [5]。

尤其是IL-17抑制剂上市以来，销售收入增长迅速。诺华Cosentyx(Skouchiuzumab)2021年实现全球销售额47.18亿美元。Lilly Taltz (ixekizumab)自2018年上市以来，仅用四年时间就成长为一鸣惊人，年销售额达22亿美元。

2019年4月，Cosentyx获准在国内上市。2020年和2021年，中国的销售额分别达到5亿元和15亿元。以CosentyX年治疗费用4.04万元计算，2021年将有约3万患者接受全疗程治疗，市场渗透率不到1%。这表明中国银屑病市场仍有大量未满足的临床需求。

IL-17创新了中重度银屑病的治疗模式

白细胞介素17A(IL-17A，也称为IL-17)是一种重要的促炎因子，它在患有自身免疫性疾病如银屑病的患者中大量表达。IL-17A与IL-17RA(IL-17A受体)结合，并诱导下游细胞因子或趋化因子如白介素-6(IL-6)和趋化因子CXCL1的释放，然后诱导炎症或放大炎症症状。研究表明，抑制IL-17可以阻断下游的信号传递，从而间接抑制炎症因子的释放，在疾病治疗中发挥作用。

伊利诺伊

-17通路（来源：Cusabio）

IL-17单抗的靶标特异性强，在临床试验中也显示出对银屑病出色的治疗效果。国外一项名为UNCOVER-J的研究中，研究机构对使用依奇珠单抗的患者进行了跟踪走访，该研究数据显示，在使用依奇珠单抗注射液治疗16周后，97%的患者实现PASI 75（皮损面积和严重程度缓解75%以上），87%的患者实现了PASI 90，40%的患者实现了PASI 100。使用依奇珠单抗注射液治疗1周即可实现皮损和瘙痒症状显著改善；治疗60周时，55%的患者达到PASI 100，持续用药，皮损清除效果可稳定维持至少4年[6]。

过去近30年，银屑病治疗以皮损面积和严重程度缓解（PASI）作为疗效评估的 金标准 ，指数越高，说明疗效越明显。传统系统治疗药物的疗效目标以PASI 50、PASI 75居多，随着IL-17等新型生物制剂的问世，银屑病的治疗目标也在不断刷新。2017意大利中重度银屑病的系统性治疗提出，对于重症患者，应追求PASI 90或更大程度的改善[7]。而《英国皮肤科医师协会（BAD）银屑病生物制剂治疗指南》、《法国系统治疗中重度银屑病治疗指南》等各大权威指南均提出了更高的治疗目标PASI 100，即所有的皮损都清除[8,9]。目前IL-17A抑制剂的疗效已在银屑病领域得到广泛临床验证，并成为了指南推荐中重度银屑病患者的一线治疗选择[7]。

总之，自以IL-17为代表的新疗法批准治疗银屑病以来，患者的临床获益和均有了显著提高。尤其是2019年以来，多款IL-17抑制剂在中国上市，这为中国中重度斑块型银屑病患者实现皮损清除达到90%（PASI 90）的目标带来革命性的变化。

国产IL-17新药即将入局, 进一步提高药物可及性

近两年，国内批准了多款TNF- 抑制剂类生物类似药，如英夫利西单抗和阿达木单抗，提高了银屑病患者的药物可及性，不过这类产品在疗效方面远不及IL-17类药物[10-12]。目前国内获批上市的IL-17类创新型银屑病药物来自外资药企，虽然进口产品逐渐被纳入医保目录，价格大幅压缩，但是患者的经济负担也还是较重。以司库奇尤单抗为例，其为医保乙类药品，年治疗费用约为4.04万元，假设医保报销70-80%，患者仍需承担0.81-1.21万元/年。

国内已获批上市的IL-17类生物制剂

注：美国单价来源见参考资料[13]

在这样的情况下，国产的银屑病创新生物制剂值得期待。一方面，进口产品后续价格下降空间较小，需要国产生物制剂的出现来打破目前的价格平衡，使价格进一步下沉，共同惠及基层患者群体。另一方面，在技术、资本、政策等利好推动下，中国生物医药产业已经进入迅速发展期。据估计，到2025年，中国单抗市场规模将达到1810亿元，5年复合增长率为34.58%。这意味着国产生物制剂将与进口产品同台竞技，共同抢占巨大市场机会。

基于未满足的临床需求和巨大市场前景，多家国内企业确实在致力于开发具有自主知识产权的国产银屑病新药。由医药魔方数据库可知，开发IL-17、IL-23、IL-36单抗的国产企业包括智翔金泰、恒瑞、信达、君实、康方生物等。

在IL-17赛道，目前尚无国产新药获批上市，从开发进度来看，智翔金泰自主研发的Xeligekimab（赛立奇单抗，GR1501）和恒瑞医药的Vunakizumab均已进入III期阶段，二者有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择。

总结

IL-17从首次被发现到首个靶向药获批上市并成长为重磅炸弹用了30年时间。这也给银屑病等自免疾病患者带来了更好的治疗手段和选择。如今这类药物已经成为中重度银屑病患者的重要系统性治疗药物之一。不过，对于我国患者而言，进口产品价格高昂，基层渗透率低，治疗需求远未得到满足。期待国产新药的上市，惠及更多国内患者。

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