细胞:新方法揭示拷贝数变异对人类基因组和健康有强大的影响

来源：100医疗网原创2022-11-12 14336053

在一项新的研究中，来自布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员开发了一种计算方法，在英国生物数据库中检测到1500万个CNVs，比之前相同数据的分析结果多6倍。

拷贝数变异，CNV)是基因组中的一个区域，在一些个体中重复或缺失，是一种常见的使基因失去功能的突变。人类基因组包含数十万个CNV，但典型的基因组分析方法只检测相对较大的CNV，科学家并不确定它们中的大多数扮演什么角色。

现在，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员开发了一种计算方法，在英国生物数据库中检测到了1500万个CNV，比之前相同数据的分析结果多了6倍。使用这种方法，他们发现了这些CNV和几十种人类特征之间的数百种生物联系，揭示了特定基因和人类特征(如身高、血细胞计数和健康生物标志物)之间的新联系。相关研究成果发表在2022年10月27日的《细胞杂志》上，题目是《罕见拷贝数变异对人类复杂性状的影响》。

这些发现来自迄今为止对CNV和性状之间关系的最彻底分析，并提供了一种新方法来检测和阐明以复杂方式影响基因组的大结构变异(如CNV)的影响。

论文的共同作者、布莱根妇女医院助理教授Po-Ru Loh表示，能够深入研究这些变异的潜力，让我们有更多机会发现基因变异影响人类表型的方式。在下游，它为我们解释和理解遗传和性状变异之间的复杂关系提供了更多的线索。

占领CNV

许多生物库包含大量人的单核苷酸多态性(SNP)数据。虽然非常普遍，但SNP通常对性状只有轻微的影响。另一方面，CNV(长度从50个碱基对到数百万个碱基对不等)会使一些基因无效，并可能导致基因组发生更显著的变化，如增加基因的拷贝数。Loh和他的研究小组希望从现有的SNP数据库，如英国生物银行的数据库中改进这些结构变异的检测。

论文第一作者和共同作者、Loh实验室博士后研究员Margaux Hujoel表示，在许多大型队列中，仅通过SNP阵列数据来测量遗传变异，使用当前的算法很难从他们身上检测到更小的CNV。我们认为在这些队列中可能有其他信息，我们可以用它们来增强我们检测这些CNV的能力。

Hujoel的团队建立了一种算法，对来自英国生物银行的SNP探针强度数据进行分组，这些数据来自于具有相同单倍型(SNP簇)且彼此关系遥远的个体。这降低了这些数据中的噪声，并使检测到的CNV比以前的技术多六倍。他们发现，他们检测到的CNV占了科学家之前归因于基因组结构变化的所有基因失活的一半。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 09 . 028。

胡乔尔的团队随后探索了CNV和56个特征之间的关系。他们确定了250多个关联，涉及近100个基因座或基因组区域，这可能是CNV的直接结果。许多关联揭示了特定基因和身高等特征之间的新关系。例如，拥有非常罕见的使UHRF2基因失活的CNV的人比没有基因失活的人平均身高矮7厘米左右。其他罕见的具有强烈影响的CNV(仅在大规模生物库中发现)可能为复杂疾病的基因组影响提供有价值的见解。

隐藏的秘密

Hujoel和Loh与日本理化学研究所综合医学中心的组长Chikashi Terao合作，将他们的模型应用于日本生物银行的数据，并证实了许多相同的趋势。Loh希望科学界使用他们的软件来分析其他生物银行的基因组数据。他说，这个工具应该很容易适用于其他血型的相同分析，这可能会发现非常不同和有趣的遗传关联。

Hujoel的团队指出，即使在英国生物库中，大多数CNV仍然需要被发现。因为大型生物银行大多使用只查看基因组中某些位置的阵列来生成SNP数据，所以它们会错过大多数CNV。Hujoel正在改进他们的方法，以便人们可以使用它来研究整个外显子测序数据。Loh还设想其他人可以将其应用于全基因组测序数据，以检测全基因组中的CNV。

Hujoel说，人们有兴趣探索基因组中这些更隐藏的部分，这些部分在迄今为止的大多数遗传关联研究中是不可见的。我们认为我们的研究工作不仅是一种有用的方法，而且也适用于其他数据来源。同时也将为人们进一步研究结构变异塑造人体形状的方式提供更多的动力。(100yiyao.com)

参考资料：

玛歌洛杉矶，2022号牢房，邮编：1

0.1016/j.cell.2022.09.028.

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