自然:揭示急性髓性白血病的新分子机制和潜在治疗靶点

来源：100医疗网原创2022-11-14 10336031

美国西北大学和其他机构的科学家发现，急性髓细胞白血病患者可能会出现大规模的基因组突变和DNA折叠模式的变化，这可能有望帮助确定潜在的治疗靶点。

急性髓细胞性白血病(AML)代表一组异质性恶性骨髓肿瘤，其主要特征包括表观遗传修饰因子、转录因子和激酶突变。目前，尚不清楚AML中的突变在多大程度上可以驱动染色质3D结构的变化，并促进骨髓的转化。最近，在国际期刊《自然》上发表的一篇题为《急性髓系白血病的亚型特异性3D基因组改变》的研究报告中，西北大学和其他机构的科学家发现，急性髓系白血病患者可能会出现大规模的基因组突变和DNA折叠模式的变化，这有望帮助确定潜在的治疗靶点。

美国癌症学会的数据显示，美国每年有2万多人被确诊为急性髓系白血病，患者预后较差，5年生存率仅为30%。当骨髓中的骨髓细胞干扰其他造血细胞的产生时，就会引起急性髓系白血病。这种白血病可以在不同的患者身上表现出不同的基因组突变组合，这些突变会干扰正常的细胞功能，包括调节细胞复制、分化和转录的染色质3D结构的组织。急性髓细胞白血病的不同亚型通常是由这些不同的基因组突变驱动的，这往往给治疗带来一些障碍，即不同亚型的患者对同一种治疗的反应往往不同。

揭示急性髓系白血病新的分子机制和潜在的治疗靶点。

图片：《自然》(2022)。doi : 10.1038/s 41586-022-05365-x

岳研究员说，因此，了解这些定义亚型的突变如何通过改变染色质的三维结构产生白血病细胞表型可能是至关重要的。目前，研究人员使用深度测序和全基因组测序技术来分析急性髓细胞白血病患者和非患者的血液样本。结果表明，急性髓系白血病患者携带大规模的基因组改变，这些突变可能与白血病细胞中特殊的DNA折叠模式或染色质环有关。这些样本的额外基因测序结果显示，成千上万个新的环状结构可能直接控制急性髓系白血病的关键癌基因。

为了证实这一发现，研究人员使用了一种DNA低甲基化剂来治疗急性髓系白血病细胞，并使用基因编辑技术敲除了DNMT1，DNMT3A和DNMT3B基因，这些基因对DNA甲基化和基因的正常表达非常重要。研究人员发现，所有的药物治疗和基因敲除都可以改变急性髓系白血病细胞中的基因组折叠模式，这可能表明急性髓系白血病特有的DNA折叠实际上是可以逆转的。

所有以前的研究都集中在可以增强基因表达的增强子控制单元上。在这项研究中，研究人员首次在白血病或任何癌症中发现了沉默子，它可以远距离关闭必需基因的表达。此外，这些新的染色质环、基因激活子和沉默子可以作为急性髓系白血病的潜在治疗靶点。岳研究员表示，致病染色质结构的恢复可能值得进一步研究，以明确目前可以操纵DNA甲基化的药物在骨髓增生异常综合征或白血病中的靶向临床应用。

综上所述，本文的研究成果为后来的科学家研究白血病提供了宝贵的资源，也强调了抑制环结构和劫持顺式元件在人类疾病发病中的关键作用。(100yiyao.com)

原始来源：

徐军，宋，冯芳，吕海红，等.《自然》(2022)。doi:10.1038/s41586-022-05365-x

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