自然:挑战套路！细胞外液粘度越高 癌细胞越容易从原发肿瘤转移到身体其他部位

来源：100医疗网原创2022-11-16 09336034

在一项新的研究中，来自约翰霍普金斯大学和庞贝法布拉大学的研究人员发现，细胞周围的细胞外液粘度(即流动阻力)越高，癌细胞就越容易从原发肿瘤转移到身体的其他部位。

在一项新的研究中，来自约翰霍普金斯大学和庞贝法布拉大学的研究人员发现，细胞周围的细胞外液粘度(即流动阻力)越高，癌细胞就越容易从原发肿瘤转移到身体的其他部位。相关研究成果于2022年11月10日发表在《自然》杂志上，论文标题为《细胞外液粘度增强细胞迁移和癌症崩解》。

论文作者、约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心浸润转移项目成员康斯坦丁诺孔斯坦托普洛斯(Konstantinos Smith)博士表示，我们破译了细胞如何感知和响应健康人和患病患者常见的生理相关细胞外液粘度水平。我们还发现，细胞在预先暴露于升高的细胞外液粘度时，具有形成记忆的能力。我们认为，这些发现将迫使癌症机械生物学以外的其他领域的研究人员将细胞外液粘度视为调节细胞反应的关键物理线索。

这些发现揭示了促进癌细胞扩散的新机制，并为正在进行的研究提供了框架，这可能最终导致识别攻击癌症转移的潜在新靶点。

论文的第一作者，孔斯坦托普洛斯实验室的应届毕业生考斯塔夫贝拉博士解释说，尽管近半个世纪以来体液的粘度障碍与许多疾病有关，但迄今为止对癌细胞扩散的研究主要是通过使用类似于水的低粘度液体进行的。她说，人们的预期是，由于在更粘稠的液体中存在更多阻力，癌细胞不会有效转移，但我们发现事实正好相反。

这些作者揭示了细胞如何感知和响应粘度增加的物理线索，以及控制细胞形状和细胞内结构并参与细胞运动的细胞骨架如何与离子通道和离子转运蛋白(引导带电分子流经细胞膜的蛋白质)合作，以调节高粘度下的有效迁移。

细胞外液的粘度随着正常细胞和癌细胞分泌的大蛋白的降解和原发肿瘤生长引起的淋巴引流的破坏而增加。这些作者发现，更高的抗性环境驱动了更致密的肌动蛋白网络的形成，这促进了与水通道合作的离子转运蛋白的局部富集，从而促进了水分吸收、细胞扩张和膜增加。在细胞的前沿，这种增加的膜张力激活了一个信号通路，其中包括一个名为TRPV4的离子通道，可以感知物理线索。细胞外液的粘度表明细胞打开了其TRPV4通道，促进了钙的摄入，从而增强了细胞的发电能力，最终推动细胞更快地运动。

论文的合著者、庞贝大学(universitat pompeu fabra)的研究人员塞尔玛塞拉(Selma Serra)博士说，这就像高粘度的细胞去健身房进行强化训练，长出肌肉(肌动蛋白和肌球蛋白)，从而提高它们的表现，以便更快地到达最终目的地。

论文合著者、约翰霍普金斯大学的亚历克斯基帕斯(Alex Kiepas)博士表示，之前，人们认为机械诱导级联反应是从TRPV4等离子体通道开始的。他说，我们发现粘度传感始于更密集和高度分支的肌动蛋白的形成，而TRPV4的激活实际上是在肌动蛋白的下游。

当这些作者敲除TPRV4时，他们阻止了细胞在预暴露于高粘度细胞外液时更快的运动和形成记忆的能力。他们用一个3天大的斑马鱼胚胎模型来表明，粘度增加的记忆可以使细胞在体内移动得更快。

细胞外液的粘度增强了细胞迁移，并促进了由ARP2/3介导的致密肌动蛋白网络在前沿的形成。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05394-6。

他们还利用鸡胚和小鼠模型证明，这种记忆可以通过一种称为外渗的过程加强癌细胞的血管外扩散，并导致更远处的转移细胞集落。

孔斯坦托普洛斯说，在实验室动物模型中研究原发性肿瘤和从原发性肿瘤扩散的癌细胞如何对疾病进展和渗入组织微环境过程中细胞外液粘度的局部变化做出反应将是有意义的。

为了解决这一问题，开发和优化一种能够实时测量细胞外液粘度并对活体动物体内癌细胞进行成像的生物传感器非常重要。他们还计划研究细胞外液的粘度是否会影响其他生理相关的细胞过程。(100yiyao.com)

参考资料：

Kaustav Bera等人，自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05394-6。

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