《自然·医学》 :MSKCC发布肺癌液体活检重磅结果！大型国际队列研究证实 ctDNA可以有效预测非小细胞肺癌的预后 并指导靶向治疗

《自然医学》 :MSKCC发布肺癌液体活检重磅结果！大型国际队列研究证实，ctDNA可以有效预测非小细胞肺癌的预后，并指导靶向治疗。

来源：奇点蛋糕2022-11-16 09336040

近年来，随着靶向治疗的受益，非小细胞肺癌患者的治疗和预后有了很大的改善，这也主要依赖于组织测序的广泛应用。但现实世界中，有很多患者因为各种原因无法进行组织测序[1-3]。

近年来，随着靶向治疗的受益，非小细胞肺癌患者的治疗和预后有了很大的改善，这主要依赖于组织测序的广泛应用。但在现实世界中，有很多患者由于各种原因无法进行组织测序[1-3]，所以更容易获取样本和检测的血液循环肿瘤DNA(ctDNA)就顺势而为。

然而，年轻的ctDNA仍然存在一些不确定性。例如，ctDNA匹配的靶向治疗与组织测序匹配的缓解率相似，但该研究主要是在一个小队列中进行的，没有足够的随访时间来确定它是否可以转化为相同的总体生存期益处。此外，ctDNA可以反映肿瘤的侵袭性和疾病负担，但它的预后预测价值是否独立于肿瘤体积或其他临床因素而存在？只有解决了这些问题，ctDNA才能上一层楼。

今天《自然 医学》期刊发表了一项研究成果[4]。为了纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)的研究人员，在一个大型的非小细胞肺癌前瞻性国际队列中，已证实ctDNA的阳性结果与较低的总生存率(OS)有关(HR=2.05，P & lt0.001)，独立于临床病理特征和肿瘤代谢体积，经ctDNA测序后匹配。

在1/4的患者中，研究人员发现了组织测序未检测到的ctDNA基因组变异，这种变异表现为一些驱动耐药性的基因变异，包括RICTOR和PIK3CA变异。

本研究表明，ctDNA不仅可以指导治疗决策，而且具有预测预后的价值。

共有1127名IV期或复发性非小细胞肺癌患者参加了这项研究，这些患者要么在参加研究前没有已知的驱动突变，要么在靶向治疗后出现疾病进展。

所有患者都进行了ctDNA测序，并在招募的第一天采集血样。患者可以选择以后再次提供血样，但大多数(89%)患者只提供了一次血样。所有在MSKCC登记的患者都已被测序。患者可以根据自己的意愿接受额外的血浆循环游离DNA(cfDNA)测序。

与组织相比，ctDNA测序失败率更低，周转时间更短。219次组织测序中有164次(13%)因材料不足或测序失败而失败，而1919次血浆测序(ctDNA或cfDNA)只有37次(2%)失败，2例患者血浆和组织测序失败。从样本采集到测序报告，组织测序需要33天，而血浆测序只需要11天。

64%(722/1127)的患者至少有一处ctDNA突变，ctDNA突变的患者OS较低(HR=2.05，P & lt0.001).这一结果可以扩展到MSKCC和悉尼队列中的新治疗和已治疗患者，ctDNA突变越多，OS越低。一些患者只有效应未知的突变，但他们的OS也低于没有突变的患者，这表明即使没有致病突变，阳性的ctDNA结果也预示着更差的预后。

有和无ctDNA突变患者的OS(蓝色)

肿瘤突变负荷(TMB)与ctDNA无关。在接受靶向治疗、治疗或化疗的患者中，ctDNA是预后较差的独立预测因子。因此，ctDNA的预测功能不依赖于治疗方式和肿瘤组学。

除了这两个因素，多变量分析也证实了ctDNA具有独立于肿瘤代谢体积和其他因素的独立预后价值。

获得测序结果后，共有418名患者(37%)接受了靶向治疗，其中255名(23%)通过ctDNA匹配，163名(14%)通过组织测序匹配。在所有接受靶向治疗的患者中，ctDNA的OS较低，通过匹配ctDNA接受靶向治疗的患者OS高于未接受靶向治疗的患者(HR=0.63，P & lt0.001).然而，如果没有检测到ctDNA，他们是否接受靶向治疗并不影响OS。

这表明靶向治疗对ctDNA阳性患者有更大的相对益处。

在ctDNA测序后30天内进行组织测序的49例患者中，109例(25%)仅在ctDNA测序中检测到突变或拷贝数变化，其中3例为EGFRT790M突变，因此患者接受了转换治疗。其他可靶向的突变包括一个KRASG12C突变、一个BRAFV600E突变和一个RET融合，但没有转化疗法。

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这种仅具有ctDNA检测到的变异的患者，相比具有同时能够被ctDNA和组织测序检测到的变异的患者，OS降低，无论是突变还是拷贝数变化，结果都是一致的。这表明，仅ctDNA能检测到的变异也是较为常见的，并且同样具有预测预后的价值。

仅ctDNA检测到变异的患者（紫）与ctDNA和组织测序均检测到变异的患者（蓝）的OS

研究人员发现的仅ctDNA检测到的变异其实也是组织中的常见变异，这些变异中，继发性耐药基因的比例很高，尤其是RICTOR、NTRK1、MET和ERBB2扩增和PIK3CA突变。

仅ctDNA和组织变异中，致病性变异的基因水平的分布

这些继发性耐药基因变异通常与更糟糕的预后有关，但分析结果显示，检测到有ALK、RET和EGFR变异的患者有较高的OS，有STK11变异的患者有较低的OS，而RICTOR、NTRK1、MET和ERBB2和PIK3CA变异与较低的OS没有关联。这表明，ctDNA-组织测序结果的差异是一个关键预后因素，而不是基因组变异。

总的来看，这项研究表明，ctDNA一方面可以指导NSCLC患者的靶向治疗用药，改善患者预后，另一方面还可以作为一个独立的OS预测因素，它是肿瘤微转移或肿瘤侵袭性增加的标志，在评估系统性治疗后的疾病负担和复发风险时，可与放射性检查结果结合。

当然，这些结果也给研究人员提出了新的问题，比如，为什么ctDNA阴性的患者OS更高？是因为他们的肿瘤增殖缓慢吗？是否与影响药物摄取的肿瘤微环境特定特征有关？我们能否通过药物将ctDNA阳性转变为阴性？这些问题需要基于ctDNA动力学，分别从肿瘤和患者入手，来阐明其中的临床和生物学机制[5]。

参考文献：

[1] Bruno D S, Hess L M, Li X, et al. Racial disparities in biomarker testing and clinical trial enrollment in non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2021.

[2] Robert N J, Nwokeji E D, Espirito J L, et al. Biomarker tissue journey among patients (pts) with untreated metastatic non-small cell lung cancer (metastatic NSCLC) in the US Oncology Network community practices[J]. J Clin Oncol, 2021, 39.

[3] Zugazagoitia J, Ramos I, Trigo J M, et al. Clinical utility of plasma-based digital next-generation sequencing in patients with advance-stage lung adenocarcinomas with insufficient tumor samples for tissue genotyping[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(2): 290-296.

[4] https://www.nature.com/articles/s41591-022-02047-z

[5]https://www.nature.com/articles/s41591-022-02068-8

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