丙酮酸激酶缺乏症的改良疗法(PKD)！欧盟批准第一个口服PK变构激活剂pyrokynd(mitapivat)！

来源：100医疗网原创2022-11-16 09336043

3期临床试验表明，在接受/未接受常规输血的PKD患者中，米他匹伐显著改善溶血和贫血，并显著降低输血负担。

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2022年11月12日/Bioon/-Agios Pharmaceutical Company近日宣布，欧盟委员会(EC)已批准pyrokynd(mitapivat):用于治疗丙酮酸激酶缺乏症成年患者(PKD)。2022年2月，Pyrukynd获得美国批准：用于成年PKD患者治疗溶血性贫血。在美国和欧盟，Pyrukynd此前被授予孤儿药资格(ODD)。

Pyrukynd是第一个口服丙酮酸激酶(PK)激活剂，也是第一个治疗PKD的疾病修饰疗法(DMT)。来自3期ACTIVATE和ACTIVATE-T研究的数据显示，在PKD成年患者(包括没有接受过定期输血的患者和接受过定期输血的患者)中，Pyrukynd治疗可以显著改善溶血和贫血，减轻输血负担。

PKD是一种罕见的，使人虚弱和终身溶血性贫血。无论患者的输血状况如何，都表现为影响多个器官的严重并发症。PKD可导致慢性疲劳、溶血危象、胆结石、脾肿大、肝硬化、肺动脉高压和症状，疾病负担会影响患者控制工作和其他日常活动的能力，以及他们的心理健康。

Pyrukynd的活性药物成分是米他匹瓦特，它是一种原始的、口服的小分子变构激活剂。它通过变构结合PK四聚体和增加PK活性而起作用。在PKD患者中，红细胞丙酮酸激酶(PK-R)的编码基因发生突变，导致三磷酸腺苷(ATP)减少，红细胞寿命缩短和慢性溶血。

米他匹瓦特的化学结构式(来源：rechemscience.com)

丙酮酸激酶缺乏症(PKD)是一种罕见的遗传疾病，其特征是慢性溶血性贫血，即红细胞的加速破坏。PK-R基因的遗传突变导致红细胞缺乏细胞能量，表现为丙酮酸激酶(PK)酶活性降低，三磷酸腺苷(ATP)水平降低，上游代谢产物(包括2，3-DPG[2，3-二磷酸甘油])积累。

PKD可导致严重的并发症，包括胆结石、肺动脉高压、髓外造血、骨质疏松、铁超载及其后遗症，无论贫血程度或输血负担如何，都可能发生。PKD也可能导致问题，包括工作和学校活动，社交生活和情感健康方面的挑战。

PKD的治疗选择非常有限。目前的PKD治疗策略，包括红细胞输注和脾切除术，都与短期和长期风险有关，包括铁超载，血栓和感染风险增加。Pyrukynd已被证明在临床上对PKD患者有益，不管他们的输血负担如何。

米他匹伐的作用机制(点击图片查看大图)

Pyrukynd在美国和欧洲的监管批准是基于两项关键的3期临床研究(ACTIVATE、ACTIVATE-T)的结果。激活研究在没有接受定期输血的成年PKD患者中进行。结果显示，该研究达到了主要终点：Pyrukynd治疗组40%的患者实现了血红蛋白缓解(定义为血红蛋白从基线水平持续增加1.5 g/dL)，而安慰剂组为0(双侧P & lt0.0001).

ACTIVATE-T研究在接受定期输血的PKD成年患者中进行。结果显示：在24周的固定剂量期内，37%(n=10)的患者实现了比个体历史输血负担减少33%的输血负担(单侧p=0.0002)，22%(n=6)的患者未接受输血。在2项研究中，Pyrukynd的安全性与之前报道的数据一致。

根据ACTIVATE和Activate-T三期试验的结果，Pyrukynd可以对PKD患者产生有意义的影响。目前，PKD的治疗选择非常有限，Pyrukynd已被证明对PKD患者具有潜在的临床益处，无论他们的输血负担如何。

对2项研究数据的综合分析(包括患者报告结果[PRO])发表在

目前，Agios正在对以前参加过ACTIVATE研究或ACTIVATE-T研究的成年PKD患者进行扩展研究，以评估Pyrukynd治疗的长期安全性、耐受性和疗效。与此同时，Agios正在招募儿科PKD患者参与两项关键研究，ACTIVATE-kids(不定期输血的患者)和ACTIVATE-kidsT(定期输血的患者)。(100yiyao.com 100医疗网)

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