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Nature:基因编辑器CAR-T强强联手！靶向清除癌细胞，史上最复杂的基因疗法：癌症个体化治疗。

来源：生物探索2022-11-21 15:15

CAR-T细胞治疗已经广为人知，CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中有很多优势。它可以无限制地特异性识别和杀死表达特定抗原的癌细胞。

细胞治疗已经广为人知，CAR-T细胞在肿瘤治疗中有很多优势。它能特异性识别并杀死以不受限制的形式表达特定抗原的癌细胞。以单链抗体片段(scFv)为抗原识别片段的CAR可以识别不同种类的抗原，包括糖、脂质等非蛋白抗原，肿瘤表面的脂质抗原也可以作为靶点，而不局限于蛋白抗原。

然而，目前CAR-T细胞治疗的应用有一定的局限性，因为在实体肿瘤中没有表面蛋白作为靶点。据NatureNews报道，近日，美国生物制药公司PACT Pharma等机构的研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T细胞进行了基因工程改造，使T细胞能够识别单个患者肿瘤中独特的突变蛋白，从而实现实体肿瘤的特异性治疗。

该研究成果发表在《自然》杂志上，标题为个性化细胞治疗的非病毒精确t细胞受体替代(图1)。研究证实，CRISPR基因编辑可用于改变免疫细胞，使其能够识别人类肿瘤特有的突变蛋白。然后，这些细胞可以安全地释放到体内，摧毁它们的目标。

图1研究结果(来源：[1])

该研究首次尝试将癌症研究中的两个热点领域结合起来：通过基因编辑创建个性化治疗，使T细胞能够识别单个患者肿瘤中的特定突变蛋白，实现实体肿瘤的特异性治疗。该方法在16例实体瘤患者中进行了测试。根据受试者肿瘤的具体弱点，研究人员为每位患者制定了个性化的治疗方案。

这项研究侧重于免疫系统的T细胞，T细胞在体内巡逻，检查其他细胞是否有问题。t细胞使用称为受体的蛋白质有效地嗅出感染的迹象或癌变的异常细胞。T细胞很难发现癌症。病毒明显不同于人体，癌症的表现更加微妙，难以察觉，因为癌细胞是我们自身细胞的受损版本。这种疗法的想法是提高T细胞发现癌细胞的水平。因为每个患者的肿瘤都有其特殊性，所以一定要为每个患者量身定制。

首先，研究人员在患者血液中寻找罕见的T细胞，这些细胞已经有了可以嗅出癌症的受体；然后，研究人员收集了其他无法发现癌症的T细胞并重新设计了它们原来的受体，发现了其他问题或感染，用可以定位癌细胞的T细胞受体替代；最后，这些经过改造的T细胞被放回病人体内，以寻找肿瘤。

将T细胞转化为可以捕捉癌症的形式需要复杂的基因编辑操作，以删除构建旧受体的基因指令，并为它们提供新受体的指令。CRISPR是一种先进的基因编辑技术，可以有针对性地清除CAR-T癌细胞。它就像一把分子剪刀，让科学家可以轻松操纵DNA。

这可能是临床上尝试过的最复杂的治疗方法。该研究的合著者、加州大学洛杉矶分校的癌症研究员兼医生安东尼里巴斯说：我们正试图从患者自身的T细胞中建立一支军队。

这项实验涉及到对其他治疗方法无效的患者，这项研究的目的是测试这项技术的安全性和可行性，并表明改造后的细胞正在寻找进入肿瘤的方法。最终，11名患者病情持续恶化，但另外5名患者病情稳定。然而，需要更大规模的研究来确定正确的剂量及其实际效果。

这是癌症个性化治疗发展的一个里程碑，安东尼里巴斯博士说，他是洛杉矶加利福尼亚大学的研究人员之一，他测试了Pact Pharma开发的方法。巴塞罗那诊所医院免疫学服务负责人Manel Juan博士表示，这项工作意义重大，无疑是该领域最先进的研究之一。它为在许多类型的癌症和潜在的许多其他疾病中使用个性化治疗方案打开了大门。

研发CRISPR的研究人员获得了2020年诺贝尔化学奖(图2)。CRISPR被称为基因剪刀，也被称为改写生命密码的工具。研究人员非常精确地改变了动物、植物和微生物的DNA。这项技术彻底改变了生命科学，正在为新的癌症疗法做出贡献，并可能使治愈遗传性疾病的梦想成为现实。如果研究人员想要了解生命的内部运作，他们需要修改细胞中的基因。这曾经是一项耗时、困难、有时甚至不可能完成的任务。有了CRISPR/Cas9基因剪刀，现在可以在几周内改变生命密码。

图2 2020年诺贝尔化学奖(来源：[3])

这个基因工具有巨大的力量，它影响着我们所有人。它不仅彻底改变了基础科学，还诞生了创新作物，并将带来突破性的新医疗，诺贝尔。

学委员会主席克拉斯 古斯塔夫森说。

正如科学研究表现的那样，这些基因剪刀的发现是出乎意料的。在Emmanuelle Charpentier研究化脓性链球菌期间，她发现了一种以前未知的分子tracrRNA。她的工作表明，tracrRNA是细菌古老的免疫系统CRISPR/Cas的一部分，它通过切割病毒的DNA来解除病毒的武装。

自从Charpentier和Doudna在2012年发现CRISPR/Cas9基因剪刀以来，它们的使用呈爆炸式增长。该工具促成了基础研究中的许多重要发现，植物研究人员已经能够培育出能够抵御霉菌、害虫和干旱的作物。在医学上，新的癌症疗法的临床试验正在进行中，能够治愈遗传性疾病的梦想即将实现。这些基因剪刀将生命科学带入了一个新纪元，并在许多方面为人类带来了最大的利益。

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