自然遗传学:张钊/王璐合作揭示了反转录转座子在启动先天免疫系统长期抵抗外来病毒入侵中的新作用

Nature:张钊/王璐合作揭示了反转录转座子在启动先天免疫系统长期抵抗外来病毒入侵中的新作用。

来源：生物世界2022-11-21 18336047

这种现象不仅在黑腹果蝇中发现，在人类胚胎发育过程中——从8细胞到胚泡——也存在特定的反转座子激活期。

反转录转座子存在于几乎所有真核生物的基因组中，并且在基因组中占有极其丰富的比例。就人类而言，反转录转座子占基因组的比例高达38%。反转录转座子被激活后，其逆转录生成的mRNA、蛋白质和cDNA往往对机体不利，可能潜在地引起神经退行性疾病和癌症。此外，反向转座子会引起DNA损伤、基因突变和基因组不稳定，不仅会导致不育，还会驱动衰老进程。因此，研究人员往往认为逆转转座子激活对生命有害。

尽管生物已经进化出非常精细的调节机制来沉默反转录转座子的活性，但反转录转座子仍然可能在生命发育的特定时期或特定组织中被激活，并且在这种生理条件下反转录转座子的激活可能赋予物种新的生理功能。

2022年11月18日，美国杜克大学药理学与癌症生物学系张钊实验室和中国科学院生物化学与细胞生物学研究所(分子细胞科学卓越中心)王璐实验室在《自然遗传学》杂志上发表了最新研究成果，题为：果蝇变态条件下反转录转座子激活的平均抗病毒反应。

本研究系统地建立了检测体细胞中反转录转座子的工具，实现了在单细胞水平上对反转录转座子跳跃事件的实时跟踪，从而揭示了反转录转座子激活在启动宿主先天系统长期抵抗外来病毒入侵中的重要作用，为研究反转录转座子的潜在生理功能提供了新的方向。

张钊研究组长期致力于反转录转座子跳跃事件的研究。同时研究转座子在生殖系统中的调控(王陆等，Cell，2018；孙静穆恩等人，Dev Cell，2018)，并致力于探索其在体细胞中的功能。

本研究中，研究组首次以果蝇为模型动物，建立了一种新的追踪体细胞中转座子跳跃的系统。黑腹果蝇是一种变态昆虫，依次经历卵期、幼虫期、蛹期和成虫期。在蛹期，黑腹果蝇会经历蜕变，在此期间，体细胞组织会先退化，然后重建新的体细胞组织。有趣的是，这项研究实时跟踪了mdg4反转录转座子在体细胞组织发育过程中的活动和跳跃事件，发现mdg4在蛹期可以被特异性激活，只在新生体细胞中跳跃。在这种生理条件下，反转录转座子在特定时期的激活和转座，表明mdg4可能在果蝇的发育过程中发挥特定的作用。

固有的先天免疫系统是抵御外来病原体入侵的非常关键的天然屏障，从而保护机体的生存。这个系统在从酵母到植物和动物的所有生物中都高度保守。虽然先天免疫系统不会像获得性免疫系统一样产生极其高效的免疫记忆，但研究表明，先天免疫系统在被一种病原体感染后，会对下一次感染表现出更好的保护作用。

本研究结果表明，在蛹期特异性激活mdg4可以激活NF- B蛋白Relish的抗病毒功能，从而启动宿主的先天免疫系统，进而保护成年果蝇免受外来病毒的侵害。mdg4的激活可以促进Relish的裂解和成核作用，从而增强先天免疫系统中相关基因的表达。有趣的是，这项研究表明，只有在蛹期激活mdg4，才能激活先天免疫系统，从而实现对外来病毒的长期保护。

总之，本研究实时跟踪了反转录转座子在体细胞发育中的跳跃事件，发现宿主在特定时期利用反转录转座子的激活启动先天免疫系统来保护自身免受外来病毒的入侵。从进化的角度来看，虽然宿主和反转录转座子之间的军备竞赛并没有停止。但在行使某些生理功能时，宿主成功实现了敌人对反转录转座子的利用。在生理条件下，反转录转座子的激活不仅不会对宿主造成伤害，反而会帮助宿主发挥特定的功能。

这种现象不仅存在于果蝇中，也存在于人类胚胎从8细胞发育到囊胚的过程中。反转录转座子在这个特定时期的激活和功能在进化上可能是保守的，值得我们深入研究。而转座子的研究在不久的将来也一定会给我们带来更多新的惊喜。

张钊研究小组的王璐和劳伦茨是第一作者，王璐和张钊是这篇论文的合著者。本研究得到了苏博士、集团杨福博士、集团博士和麻省大学医学院NealSilverman博士的大力支持。

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