《自然》子刊:发现了一种选择性兴奋SaClpP的新抗生素

来源：上海药物研究所2022-11-21 18336031

ClpP是原核生物和真核生物中高度保守的ATP依赖性丝氨酸水解酶，负责调节蛋白质稳态。在生理条件下，ClpP可以通过与伴侣蛋白(如ClpX)形成clxp复合物来水解酪蛋白。小分子激发的金黄色葡萄球菌C

ClpP是原核生物和真核生物中高度保守的ATP依赖性丝氨酸水解酶，负责调节蛋白质稳态。在生理条件下，ClpP可以通过与伴侣蛋白(如ClpX)形成clxp复合物来水解酪蛋白。小分子激发金黄色葡萄球菌ClpP异常降解的关键蛋白(SaClpP)，是一种新发现的策略。人ClpP (HsClpP)的异常激活可引起线粒体蛋白稳态紊乱，从而产生细胞毒性。因此，靶向激活SaClpP的理想抗生素研究必须完全避免干扰线粒体HsClpP。然而，还没有选择性SaClpP激动剂的报道。中国科学院上海药物研究所杨研究组在《自然-通讯》 (Nature Communications)在线发表了题为“使用金黄色葡萄球菌的物种特异性激活剂进行抗感染治疗”的研究论文。

本研究通过高通量筛选，发现Wnt信号通路抑制剂ICG-001可以刺激两种ClpP的酶活性。通过优化ICG-001的结构，研究并实现了一种新的骨架ClpP激动剂ZG111(细胞化学生物学，2022，29，1396)。根据构效关系，得到了ZG111的衍生物ZG180，它显著提高了两种ClpP的激动活性。研究人员通过分析ZG180结合SaClpP和HsClpP的复合晶体，并比较SaClpP和HsClpP的蛋白质序列，发现HsClpP的91异亮氨酸和146色氨酸在ZG180的SaClpP结合口袋中的同源位置在空间上有很大差异。基于结构差异，研究人员通过引入手性甲基取代进一步设计了ZG180，得到(R)-和(S)-ZG197。生化实验表明(R)-和(S)-ZG197能选择性结合并激活SaClpP，但对HsClpP无明显的激活活性。因此，本研究试图解释(R)-和(S)-ZG197的选择机制。发现(S)-ZG197对SaClpPI91W突变体的作用减弱，而针对HsClpP的W146A突变增加了(R)-ZG197的活性。HsClpP中有一个很长的c端基序，但SaClpP等原核生物的ClpP中缺少这个序列。(R)-ZG197的活性在去除C-末端HsClpP后增强，而(R)-和(S)-ZG197的活性通过HsClpPW146A及其与C-末端基序的结合而增强。

在细菌水平上进一步评估了这两种化合物的抗菌效果。发现(R)-和(S)-ZG197能有效抑制临床多重耐药菌。体外杀菌实验也证实了(R)-和(S)-ZG197能在6h内有效去除致病菌。同时，与传统抗生素利福平结合，可杀灭引起慢性感染的持久性细菌。基于斑马鱼和小鼠动物模型，发现(R)-和(S)-ZG197对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的斑马鱼具有显著的治疗作用，并能显著降低小鼠皮肤感染模型中皮肤表面的细菌载量，从而有效抑制MRSA感染。

本研究获得了两种选择性作用于SaClpP而不影响HsClpP的小分子激动剂，揭示了选择性作用的机制，从概念上验证了两个物种间同源性强的ClpP蛋白可以实现选择性激活。此外，这项工作使治疗MRSA感染成为可能，并促进了新的靶抗生素的发现。该研究由国家资助，得到了上海科技大学季全江研究组、同济大学附属东方医院研究组、上海药物研究所兰研究组、复旦大学甘建华研究组、上海同步辐射光源、上海公共卫生临床中心和上海药物研究所的支持。中国科学院杭州高等研究院的研究人员参与了这项研究。

小分子选择性激发金黄色葡萄球菌ClpP抵抗耐药菌感染。

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