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致癌代谢物2HG竟是肥胖“隐形推手”?!Nat Metabol 最新研究中科学家揭秘肥胖发生新机制

来源:100医药网 2025-08-05 15:10

当我们找到“唤醒”棕色脂肪的钥匙——抑制 2HG 生成或阻断其作用,或许就能让人体的 “天然燃脂炉” 重新高效运转,为对抗肥胖及代谢疾病开辟新道路。

肥胖问题正以惊人速度蔓延:世界卫生组织(WHO)数据显示,过去几十年全球肥胖人口增长近 3 倍,目前约 6.5 亿成年人受肥胖困扰。肥胖不仅影响体型,更与 2 型糖尿病、心血管疾病甚至癌症等慢性疾病密切相关。在这场代谢健康保卫战中,棕色脂肪组织(BAT)被寄予厚望 它能通过燃烧能量产生热量,堪称人体的 天然燃脂炉 。然而,当棕色脂肪因某些病理条件失去 燃脂 能力,转变为类似白色脂肪的表型(即 漂白 现象)时,肥胖及代谢紊乱的风险便会显著升高。

近日,发表在《Nature Metabolism》杂志上的一项研究,就揭开了棕色脂肪 漂白 的神秘面纱。来自科隆大学等机构的科学家团队发现,线粒体功能障碍引发的致癌代谢物2 - 羟基戊二酸(2HG)积累,是驱动棕色脂肪 褪色 的关键因素 这一发现为开发肥胖及代谢疾病的新疗法提供了精准靶点。

线粒体 罢工 ,棕色脂肪 变懒

棕色脂肪的核心功能依赖线粒体的高效运作,而线粒体基质蛋白酶 CLPP 是维持其正常功能的 守护神 。研究团队构建了 CLPP 基因敲除(KO)小鼠模型,发现 CLPP 缺失会导致棕色脂肪出现显著的 漂白 表型:脂滴异常增大(野生型脂滴平均面积约 500 m ,敲除小鼠增至 1000 m 以上),且细胞内线粒体数量虽多却形态异常(部分线粒体 cristae 减少、基质变淡)。

令人意外的是,这种 漂白 并非由于能量代谢核心指标 氧气消耗率(OCR)和脂肪酸氧化能力下降导致。实验显示,CLPP 敲除小鼠的棕色脂肪组织在基础和刺激状态下的 OCR 与野生型无显著差异,甚至通过线粒体生物合成增加部分代偿了功能缺陷。这提示,棕色脂肪 漂白 存在更隐蔽的分子机制。

CLPP的缺失会导致细胞自主性的棕色脂肪组织增白

通过代谢组学分析,研究团队锁定了关键 嫌疑人 2-羟基戊二酸(2HG)。在 CLPP 敲除小鼠的棕色脂肪中,2HG 水平较野生型升高 2.7-3.7 倍,且这一现象在脂肪特异性敲除(AKO)和棕色脂肪特异性敲除(BKO)模型中均稳定出现。进一步研究发现,2HG 的积累源于丝氨酸合成途径关键酶 PHGDH 的异常激活 CLPP 缺失会使 PHGDH 活性增加约 50%,而该酶的 副产物 正是 2HG。

为证实 2HG 的直接作用,研究团队进行了 因果测试 :向野生型棕色脂肪细胞添加细胞渗透性 d-2HG,仅 72 小时就诱导出显著的脂滴扩大(脂滴面积增加约 80%);反之,用 PHGDH 抑制剂 NCT503 处理 CLPP 敲除细胞,可使 2HG 水平降低 60% 以上,同时逆转脂滴异常增大。这些实验明确证明,2HG 是棕色脂肪 漂白 的关键介导者。

2HG 为何能强力驱动棕色脂肪 褪色 ?研究发现其通过两种机制发挥作用:

表观遗传重塑:ChIP-seq 分析显示,d-2HG 会导致棕色脂肪细胞中 H3K4me3(一种激活型组蛋白修饰)在脂代谢相关基因(如 SREBP1、C/EBP )启动子区域富集,直接促进脂肪合成基因的表达。例如,调控胆固醇合成的 Hmgcr 基因启动子区 H3K4me3 信号增强 2 倍以上,导致细胞内胆固醇水平下降约 30%。

细胞核力学改变:原子力显微镜(AFM)测量发现,CLPP 敲除细胞的细胞核杨氏模量(反映硬度)从野生型的 30kPa 降至 15kPa,而 d-2HG 处理的野生型细胞也出现类似软化(降至 18kPa)。这种软化与胆固醇代谢异常相关 补充胆固醇可使细胞核硬度回升至 25kPa,而用他汀类药物抑制胆固醇合成则加剧软化。

这项研究不仅揭示了线粒体功能障碍-2HG-棕色脂肪 漂白 的全新通路,更为肥胖治疗提供了潜在策略:

1. PHGDH 抑制剂:NCT503 在动物实验中已显示出潜力 连续 14 天腹腔注射可使 CLPP 敲除小鼠的棕色脂肪 2HG 水平降低 55%,脂滴形态恢复接近野生型。

2. 胆固醇代谢调节:通过补充不饱和脂肪酸或调控核膜胆固醇组成,可能改善细胞核力学特性,逆转棕色脂肪功能异常。

值得注意的是,2HG 作为已知的致癌代谢物,其在棕色脂肪中的积累可能还关联代谢疾病与癌症风险的交叉,这为未来跨疾病研究提供了新视角。

小结

从线粒体功能异常到 2HG 介导的表观遗传与细胞力学改变,这项研究层层揭开了棕色脂肪 漂白 的神秘面纱。当我们找到 唤醒 棕色脂肪的钥匙 抑制 2HG 生成或阻断其作用,或许就能让人体的 天然燃脂炉 重新高效运转,为对抗肥胖及代谢疾病开辟新道路。(100yiyao.com)

参考文献:

Kaul, H., Isermann, L., Senft, K.et al..Nat Metab (2025). doi:10.1038/s42255-025-01332-8

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