PNAS:免疫疗法新突破!NOD2基因变异助力癌症治疗 |
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来源:100医药网 2025-08-06 12:48
本文研究通过临床病例分析、全基因组测序和小鼠模型实验揭示了NOD2基因变异对癌症免疫疗法反应的显著影响。近年来,作为一种新兴的癌症治疗方法,疗法逐渐成为科学家们的研究热点,这种疗法能通过激活人体自身的免疫系统来攻击,然而免疫疗法并非对所有患者都有效,其疗效存在显著的个体差异。有研究表明,这种差异可能与个体的遗传背景有关;特别是NOD2基因变异被认为可能影响免疫疗法的效果,NOD2基因在调节免疫系统对肠道微生物的耐受性中起着关键作用,而其功能缺失性变异与克罗恩病等自身免疫性疾病密切相关。
近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为 Common inherited loss-of-function mutations in the innate sensor NOD2 contribute to exceptional immune response to cancer immunotherapy 的研究报告中,来自悉尼加文医学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了NOD2基因变异如何影响癌症患者对免疫疗法的反应,同时阐明了其背后潜在的机制。
文章中,研究人员首先从一个特殊的病例入手,即一位51岁的女性瘤患者(MEL1),其在接受针对的立体定向放疗后,不仅机体的肿瘤完全消退,还出现了克罗恩病和白癜风等自身免疫反应。通过对该患者的全基因组测序,研究人员发现其携带了NOD2基因的双等位基因功能缺失性变异(fs1007和T189M),这些变异会导致NOD2蛋白的先天感应功能完全丧失,从而无法激活细胞内的MAPK和NF- B信号通路,进而增加其患克罗恩病的风险。
基于这一发现,研究人员进一步在非小细胞()患者中展开了大规模的临床研究,他们从澳大利亚悉尼的多家医院招募了742名接受单药抗PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者,其中144名患者被纳入研究。这些患者中,40名被定义为 卓越免疫反应者 ,即在接受抗PD-1/PD-L1治疗后至少2年无进展生存,并且至少发生一次2级或以上的免疫相关不良事件(irAE)。通过对这些患者的全基因组测序,研究人员发现,30%的卓越免疫反应者携带了NOD2的功能缺失性变异,这一比例显著高于普通人群(P=0.0021);相反,在非反应者中,携带NOD2功能缺失性变异的比例仅为2.78%,远低于卓越免疫反应者和普通人群。
抗PD1单药治疗引发的转移性的异常免疫反应
此外,研究者还分析了NOD2信号传导伴侣RIPK2基因的变异,他们发现,携带RIPK2高活性变异的患者在非反应者中占比高达61%,而在卓越免疫反应者中仅为5%,这一差异同样显著(P 0.0001),相关研究结果表明,NOD2的功能缺失性变异与卓越免疫反应密切相关,而RIPK2的高活性变异则与免疫疗法的非反应性相关。
为了进一步验证这一发现,研究人员在小鼠模型中进行了相关实验,他们利用CRISPR-Cas9技术在C57BL/6J小鼠中创建了NOD2功能缺失性变异(Nod2fs),在这些小鼠中,NOD2信号完全丧失,但小鼠并未表现出明显的异常表型。研究人员将这些小鼠与野生型小鼠进行比较,结果发现,Nod2fs小鼠在接受抗PD-1治疗后,其机体的肿瘤生长受到更显著的抑制,生存率也更高。具体而言,Nod2fs小鼠在接受抗PD-1治疗后的60天生存率为10.5%,而野生型小鼠为0%;Nod2fs小鼠的肿瘤中浸润的CD8+效应记忆T细胞比例更高,这就表明,NOD2功能缺失性变异能增强抗PD-1治疗的免疫反应。
综上,本文研究通过临床病例分析、全基因组测序和小鼠模型实验揭示了NOD2基因变异对癌症免疫疗法反应的显著影响。研究结果表明,NOD2的功能缺失性变异能显著提高患者对抗PD-1/PD-L1治疗的反应性,并且与免疫相关不良事件的发生密切相关,这一发现不仅为理解癌症免疫疗法的个体差异提供了新的视角,还为开发基于NOD2基因变异的预测生物标志物和新型免疫疗法提供了理论基础。(100yiyao.com)
参考文献:
Megan B. Barnet,Katherine J. L. Jackson,Etienne Masle-Farquhar, et al. , Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI:10.1073/pnas.2314258122.
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