自然:叶酸转运蛋白为抗癌药提供线索或促进癌症免疫治疗成功

来源：生物世界2022-11-25 17:04

本研究报道了人类SLC19A1识别CDN、叶酸、抗叶酸等不同底物的分子基础，揭示了其独特多样的底物识别机制，并确定了SLC和MFS家族新的底物识别模式。

环二核苷酸(CDN)是自然界中广泛存在的重要信使分子。哺乳动物细胞在感受到细胞质中的异常DNA信号后，会产生一种特定的CDN 2 3 -cGAMP，由天然受体cGAS催化。2-cgamp结合并激活下游接头蛋白STING，然后诱导广谱免疫反应。除2 3 -cGAMP外，病原菌分泌的各种cdn和广泛关注的cdn抗癌药物均可激活STING，调节免疫反应。

该领域一直关注的问题之一是极性CDN分子如何跨膜进入细胞。研究表明，溶质载体家族蛋白SLC19A1是关键的CDN转运蛋白。除了CDN，SLC19A1是主要的叶酸和反叶酸转运蛋白。有意思的是，一些抗叶酸药物往往是通过一些‘神奇而未知的机制’来治疗一些自身免疫性疾病的。SL19A1可以同时转运这两种底物，并抑制这两种底物的转运，因此推测SL19A1可能在这一过程中发挥作用。

鉴于SLC19A1在CDN、叶酸和抗叶酸的跨膜转运中的重要功能，对其底物识别机制的研究将有助于SLC19A1相关疾病的机制分析和潜在药物的开发和优化。

近日，中国科学院生物物理研究所高普团队、北京理工大学张立国团队和高峰团队在Nature journal在线发表了研究论文《人类SLC 19A1对环二核苷酸和叶酸的识别》。

这项研究揭示了SLC19A1识别不同底物分子的奥秘。对SLC19A1蛋白结构的深入了解可能会带来新的靶向抗癌疗法，或促进癌症免疫治疗的成功。

起初，研究小组进行了大量筛选，获得了一系列识别SLC19A1的小鼠单克隆抗体，以稳定蛋白质样品。使用其中一种刚性结合抗体，研究人员随后分析了SLC19A1在无底物状态下向内开放的电子显微镜结构。SL19A1是一种由12个跨膜螺旋组成的MFS转运蛋白。该结构确定了SL19A1正向开放构象中的关键元件和分子内相互作用。SLC19A1的底物通道腔和细胞质侧入口有大量正电荷，与SLC19A1转运底物的阴离子特征一致。通过绘制已报告的功能缺失或疾病相关突变，研究小组发现，这些突变大多会影响底物识别、转运或蛋白质折叠。

接下来，研究小组分析了SLC19A1和三种不同来源的CDN复合物向内开放状态的电镜结构。令人惊讶的是，所有三种CDN分子都通过形成紧凑而精致的二聚体单元结合到SLC19A1的正电荷腔底部，但这种底物识别模式在其他SLC或MFS家族蛋白中尚未报道。CDN二聚体单位呈现中间碱基、两端磷酸环的构象。这种特殊的组装方法依赖于两个CDN分子之间的堆积和氢键相互作用。虽然不同cdn的结合模式大致相似，但其各自的二聚体单元存在明显的构象差异，这反映了SLC19A1广泛包容了不同的cdn。

为探索SLC19A1识别叶酸和抗叶酸的机制，研究团队成功解析了SLC19A1与5-MTHF(主要存在于饮食和血液中的还原型叶酸)和PMX(一类新的抗叶酸药物)的复合物的高分辨电镜结构。然而，与CDN不同，5-MTHF和PMX作为单体结合在SLC19A1的极性腔的中上部。此前已知SLC19A1对还原型叶酸的转运效率远高于普通叶酸。研究人员发现，原因是SLC19A1与5-MTHF的5-甲基和8-氢原子形成了额外的相互作用。

虽然CDN和叶酸/抗叶酸和SLC19A1的结合位点完全不同，但两种底物都是通过同一内部通道转运的，所以两者之间存在明显的竞争抑制作用。研究人员对两种底物结合口袋进行了系统的突变分析，发现一些突变可以同时影响两种底物的转运，而另一些突变只能显著影响一种底物的转运，这表明有可能设计出具有底物抑制选择性的小分子药物。

SLC19A1转运CDN(a)和叶酸/抗叶酸(B)的概念图和模型图

综上所述，本研究报道了人类SLC19A1识别CDN、叶酸、抗叶酸等不同底物的分子基础，揭示了其独特多样的底物识别机制，确定了一种全新的SLC和MFS家族的底物识别模式。该研究为开发新一代CDN药物和抗叶酸药物提供了新思路，研究中建立的抗体筛选平台和获得的各种单克隆抗体也为抗体药物的开发提供了基础。

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