中国制药学报B:蛋白的生物合成及其对发现HIV抑制剂的启示

来源：100医疗网原创2022-11-28 14336010

天然产物包含合成化合物库无法比拟的巨大化学和生物多样性，并在生物学、化学和医学领域做出持续贡献。通过生物合成的进化优化，天然产物通常是药物发现的完美来源。

天然产物包含合成化合物库无法比拟的巨大化学和生物多样性，并在生物学、化学和医学领域做出持续贡献。通过生物合成的进化优化，天然产物通常是药物发现的完美来源。了解天然产物的生物合成机制是指导合理操作天然生物合成机器生产天然化合物及其工程变异体的关键。

此外，对生物合成逻辑和酶机制的深入理解，为基因组挖掘开辟了新的领域，以指导新的生物活性天然产物的发现。或者在BGC假设的自体抗性基因的功能验证可以将编码的天然产物与潜在的靶标联系起来。

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最近，中国医学科学院和北京协和医科大学的研究人员在《制药学报B》上发表了一篇题为“Rumbrins的生物合成及其对发现HIV居住者的启示”的文章，丰富了对真菌PKSS非常规起始子的认识，并为基因组挖掘提供了一种新的策略来指导药物发现。

研究自然界如何在基因水平上产生具有化学和生物多样性的天然化合物，为发现新的天然产物甚至其生物靶标提供了灵感。聚悬钩子素是脂质过氧化和钙积累的抑制剂。它含有氯化吡咯部分，这是真菌天然产物中罕见的化学特征。本研究通过异源表达、化学互补和同位素标记的方法鉴定了牛膝菊DSM3193的生物合成基因簇(BGC)rum 1及其异构体12E-umbrin，并阐明了它们的生物合成途径。

研究人员发现，Rumbrins是由一种高度还原的聚酮合酶(HRPKS)组装而成，它与一种来源于脯氨酸的吡咯基CoA存储单元独特地结合，然后被甲基化和氯化。序列前体指导的生物合成可以产生一组Lembrin类似物。值得注意的是，受RUM簇中存在人类免疫缺陷病毒(HIV)-Nef相关基因的启发，研究人员预测并在药理学上证明了Rumbrins将成为纳摩尔水平的有效HIV抑制剂。

生物合成途径1和2

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综上所述，研究人员成功表征了细菌生物合成的遗传基础，提出真菌PKS整合了一个新的含有吡咯环的起始单元。这导致了一系列前体引导的生物合成Lembrin类似物的产生。基于与HIV-Nef相关的酰基辅酶a硫酯酶基因同源的耐药基因Rumb的存在，研究人员预测并从药理学上证明了Rumb是一种有效的抗HIV药物。这项研究为以基因挖掘为导向的药物发现打开了一个新的窗口。(100yiyao.com)

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